Oltre il controllo delle crisi: il consenso italiano sulle problematiche non convulsive (NSI) nella Sindrome di Dravet e di Lennox-Gastaut

Nello studio delle encefalopatie evolutive ed epilettiche (DEE), la gestione clinica si è tradizionalmente focalizzata sulla frequenza e sulla gravità delle crisi. Tuttavia, per patologie complesse come la Sindrome di Dravet (DS) e la Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), il carico di malattia principale percepito da pazienti, famiglie e caregiver è determinato anche – e spesso in misura maggiore – dalle manifestazioni non convulsive.

Per rispondere a questa esigenza clinica, un gruppo di esperti italiani ha condotto un percorso metodologico culminato in due importanti pubblicazioni scientifiche. Nella prima, un panel di 7 epilettologi italiani e una neuropsicologa ha introdotto una fondamentale ridefinizione terminologica, sostituendo il concetto di Non-Seizure Outcomes (NSO) con quello di Non-Seizure Issues (NSI). Gli autori hanno evidenziato come il termine outcome suggerisca un effetto transitorio o secondario al trattamento, laddove il termine issue (problematiche/aspetti NSI) rifletta meglio la natura strutturale, persistente e intrinseca dei deficit cognitivi, comportamentali, motori, comunicativi, del sonno e dell’autonomia.

Inoltre, il primo studio ha proposto un innovativo riferimento valutativo adattato all’età per la LGS (suddiviso nelle fasce 0-5, 6-11, 12-18 e >18 anni), raccomandando una frequenza di monitoraggio strutturata: valutazione clinica globale (CGI-C-NSS) a ogni visita (ogni 3 mesi), rivalutazione di comportamento e sonno ogni 6-12 mesi, e profilo cognitivo/adattivo annuale.

Nell’ottica di completare e ampliare questo percorso, il panel è stato successivamente esteso a 12 epilettologi italiani (6 pediatrici e 6 dell’adulto) per garantire una copertura bilanciata lungo tutto l’arco della vita. L’obiettivo è stato quello di formulare raccomandazioni pratiche condivise sulle NSI estendendo l’analisi sia alla Sindrome di Dravet sia alla Sindrome di Lennox-Gastaut, valutando al contempo il ruolo specifico e le evidenze emerse sulla fenfluramina.

Metodi

Lo studio ha utilizzato il metodo Estimate-Talk-Estimate (ETE), un approccio formale di tipo Delphi articolato in tre fasi: un’indagine online preliminare su 17 quesiti clinici con valutazioni separate per DS e LGS; un incontro residenziale di discussione e riformulazione delle affermazioni; una votazione finale su una scala Likert a 5 punti con prospettiva integrata DS/LGS.

Il consenso è stato definito con un livello di accordo ≥70% (somma di “d’accordo” e “fortemente d’accordo”). Tutti gli 11 statement elaborati dal panel hanno raggiunto la soglia di consenso prestabilita (≥70%), confermando l’importanza di un approccio multidimensionale alla gestione delle due sindromi.

Risultati

I principali risultati del consenso sono stati organizzati in tre macroaree.

Prima macroarea: rilevanza delle manifestazioni non epilettiche (NSI)

• Impatto clinico (100% di consenso): le NSI rappresentano determinanti fondamentali della disabilità e della qualità della vita, indipendentemente dal controllo delle crisi epilettiche.
• Ottimizzazione terapeutica (100%): la scelta dei farmaci anticrisi deve considerare gli effetti su cognizione, comportamento, sonno e funzionamento adattativo, poiché gli effetti avversi della politerapia possono compromettere i benefici della riduzione delle crisi.
• Transizione assistenziale (83,3%): la gravità delle NSI può influenzare i tempi e le modalità del passaggio dall’assistenza pediatrica a quella dell’adulto.

Seconda macroarea: ruolo della fenfluramina (FFA) sulle NSI

Il panel ha riconosciuto il potenziale della FFA nel miglioramento di specifiche manifestazioni non epilettiche, con evidenze più consolidate nella DS rispetto alla LGS:

• Benefici indipendenti dal controllo delle crisi (91,7%): la FFA potrebbe determinare miglioramenti clinicamente significativi delle NSI non completamente spiegati dalla riduzione delle crisi.
• Funzioni cognitive e comportamento (83,3%): studi clinici e osservazionali suggeriscono miglioramenti delle funzioni esecutive, dell’attenzione e della regolazione comportamentale, soprattutto nella DS.
• Meccanismo d’azione (91,7%): la modulazione serotoninergica e dei recettori sigma-1 rappresenta un possibile razionale biologico per gli effetti sulle funzioni cognitive e comportamentali, senza dimostrare un rapporto causale diretto.
• Tollerabilità (100%): il profilo farmacologico della FFA è considerato favorevole nella gestione della politerapia, pur richiedendo attenzione alle interazioni farmacologiche e monitoraggio della sicurezza.
• Comportamento adattativo (83,3%): possibili benefici funzionali possono essere osservati anche nei pazienti con disabilità intellettiva severa, sebbene le evidenze specifiche rimangano limitate.
• Introduzione precoce (91,7%): l’efficacia anticrisi e i potenziali benefici sulle NSI supportano la possibilità di considerare un impiego più precoce della FFA in pazienti selezionati.

Terza macroarea: altri interventi e valutazione delle NSI

• Strategie terapeutiche integrate (100%): altri interventi, tra cui cannabidiolo, stimolazione del nervo vago e dieta chetogenica, possono contribuire al miglioramento di specifiche NSI, sebbene le evidenze siano eterogenee. Un eventuale beneficio additivo della combinazione con FFA non è ancora dimostrato.
• Monitoraggio strutturato (100%): è fondamentale utilizzare strumenti di valutazione appropriati e integrare le osservazioni dei caregiver per monitorare longitudinalmente le NSI e orientare le decisioni terapeutiche.
• Nel complesso, i risultati sostengono un approccio basato sul beneficio clinico globale (net-benefit), che integri controllo delle crisi, tollerabilità, funzionamento quotidiano e qualità della vita.

Conclusioni

Il documento di consenso elaborato dal panel di esperti italiani evidenzia che le manifestazioni non epilettiche costituiscono una componente centrale del burden clinico e assistenziale nella sindrome di Dravet e nella sindrome di Lennox-Gastaut e devono essere sistematicamente integrate negli obiettivi terapeutici e nel monitoraggio longitudinale.

La fenfluramina emerge come un’opzione terapeutica rilevante, grazie alla consolidata efficacia anticrisi e alle evidenze di possibili benefici su funzioni esecutive, comportamento e altri aspetti del funzionamento quotidiano. Tali evidenze risultano più sviluppate nella DS, mentre nella LGS rimangono per lo più esplorative. La possibile indipendenza di alcuni benefici dalla riduzione delle crisi richiede ulteriori conferme.

Gli autori propongono pertanto un approccio terapeutico personalizzato, centrato sul beneficio clinico complessivo e sulle priorità di pazienti e caregiver, sottolineando la necessità di studi prospettici e longitudinali con endpoint standardizzati sulle NSI.

In definitiva, il successo terapeutico nelle sindromi di Dravet e Lennox-Gastaut deve essere valutato non soltanto attraverso la riduzione delle crisi epilettiche, ma anche considerando i miglioramenti del funzionamento quotidiano, dell’autonomia e della qualità della vita del paziente e della famiglia.

Bibliografia

1. Di Gennaro G, Battaglia DI, Bonanni P, et al. Beyond seizures in Dravet and Lennox–Gastaut syndromes − An Italian Expert Consensus on Non-Seizure issues and the role of fenfluramine. Epilepsy & Behavior. 2026; 184: 111244

2. Di Gennaro G, Battaglia DI, Bonanni P, et al. Beyond seizures: A multidimensional approach to non-seizure issues in Lennox–Gastaut syndrome. Insights from Italian experts. Epilepsia Open. 2026; 11: 1075-1094