Parkinson, l’esposoma rivoluziona lo studio della malattia
Intervista a Roberto Erro
Professore Associato di Neurologia, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria “Scuola Medica Salernitana”, Università di Salerno; AOU S. Giovanni di Dio e Ruggi d’Aragona, Salerno
Prof. Erro, che cosa si intende esattamente per esposoma e perché rappresenta un cambio di paradigma nello studio della malattia di Parkinson?
Il concetto di esposoma, formulato solo 20 anni fa circa, indica la totalità delle esposizioni ambientali a cui un individuo è sottoposto nel corso della sua vita, contrapponendosi e integrandosi al tempo stesso con il genoma. Se la genetica ci fornisce le carte con cui giochiamo, l’esposoma rappresenta il modo in cui l’ambiente, inteso nella sua accezione più ampia, mescola e influenza quel mazzo nel corso dell’intera esistenza. Questo concetto comprende non solo gli agenti tossici esterni — come l’inquinamento, i pesticidi o i metalli pesanti — ma anche lo stile di vita, la dieta, il microbioma intestinale, i cicli sonno-veglia, lo stress psicologico cronico e anche le risposte biologiche endogene a fattori esterni, come l’infiammazione e lo stress ossidativo.
Nel contesto della malattia di Parkinson, l’introduzione dell’esposoma segna un autentico cambio di paradigma. Per decenni la ricerca si è mossa lungo binari quasi esclusivamente genetici, concentrandosi sulle mutazioni in grado di causare forme familiari della patologia. Tuttavia, le forme cosiddette monogeniche rappresentano solo una piccola percentuale dei casi totali ed, in alcuni casi, osserviamo anche una discrepanza tra la presenza di una mutazione genetica e l’assenza della patologia. Inoltre, oltre il 90% dei Parkinson è di natura “idiopatica”, ovvero senza una mutazione genetica riconoscibile. Adottare la prospettiva dell’esposoma significa abbracciare una visione più ampia e dinamica, secondo cui non ci chiediamo più soltanto “quale gene è mutato?”, ma “qual è l’insieme di stress ambientale e biologico che il sistema nervoso centrale ha subito nel corso dei decenni?”. Questo ribaltamento prospettico è fondamentale perché sposta l’asse dalla mera predisposizione genetica, ereditata e quindi non modificabile, alla prevenzione attiva, aprendo la strada all’identificazione di fattori modificabili su cui è possibile intervenire a livello di sanità pubblica e individuale.
Le evidenze disponibili indicano che pesticidi, inquinamento atmosferico, solventi o metalli possano contribuire al rischio di Parkinson. Quali sono oggi le associazioni più solide dal punto di vista scientifico e quali aspetti restano ancora da chiarire?
Dal punto di vista epidemiologico e tossicologico, l’associazione più solida e inequivocabile riguarda l’esposizione professionale e ambientale a pesticidi e fitofarmaci. Numerosi studi prospettici e metanalisi hanno dimostrato che l’esposizione cronica di queste sostanze incrementa in modo significativo il rischio di sviluppare la patologia, agendo direttamente sulla degenerazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra. I lavoratori agricoli sono ovviamente più esposti, ma numerosi studi hanno dimostrato che anche vivere in prossimità dei campi agricoli dove sono utilizzati questi pesticidi aumenta il rischio.
Un altro dato consolidato è rappresentato dai solventi organici, come il tricloroetilene (TCE) e derivati, composti ampiamente impiegati nei prodotti sgrassanti e nella pulizia a secco, la cui esposizione è stata correlata in modo stringente all’insorgenza del Parkinson. Purtroppo questi prodotti hanno un alto potere di contaminazione: anche in questo caso quindi non si tratta solo di esposizione occupazionale, ma siamo tutti potenzialmente esposti.
Quanto all’inquinamento atmosferico, le ricerche più recenti condotte sui grandi flussi di dati urbani stanno confermando che in particolare il particolato fine, il cosiddetto PM2.5, contribuisce ai processi di neuroinfiammazione, rappresentando quindi un ulteriore “nemico invisibile” per la salute del cervello.
Nonostante questi progressi, permangono notevoli zone d’ombra che la ricerca clinica deve ancora chiarire. Il primo grande limite risiede nella difficoltà di misurazione retrospettiva: spesso gli studi si basano sulla memoria dei pazienti, esponendosi a bias di ricordo. Il secondo aspetto riguarda l’effetto cumulativo e sinergico delle esposizioni a basse dosi. Nella vita reale non siamo mai esposti a un singolo pesticida o a una sola molecola inquinante in isolamento, bensì a un “cocktail” chimico quotidiano i cui effetti combinati sono largamente sconosciuti. Inoltre, dobbiamo comprendere meglio la finestra temporale di vulnerabilità: un’esposizione avvenuta in età giovanile o persino durante lo sviluppo embrionale potrebbe innescare processi di neurodegenerazione silenti che si manifestano clinicamente solo decenni più tardi, quando i meccanismi di compenso cerebrale non sono più in grado di funzionare.
In che modo l’interazione tra predisposizione genetica ed esposizioni ambientali contribuisce allo sviluppo della malattia?
La malattia di Parkinson clinica raramente è il risultato di un fattore scatenante isolato; essa nasce piuttosto da una sorta di “collisione” sfortunata tra il terreno biologico dell’individuo (il patrimonio genetico individuale) e le sollecitazioni esterne. Questo modello, noto come interazione genetica-ambiente, spiega perché a parità di esposizione lavorativa o ambientale solo alcune persone sviluppano la patologia, mentre altre rimangono immuni. La predisposizione genetica conferisce una maggiore o minore vulnerabilità allo sviluppo di patologia con alcune varianti genetiche specifiche che possono rendere un individuo drammaticamente meno efficiente nel neutralizzare a livello cellulare l’impatto negativo di tossine ambientali come i pesticidi o i metalli.
In questo scenario, l’esposoma agisce come l’interruttore o l’acceleratore di processi patogenetici. Immaginiamo una cellula neuronale il cui sistema di smaltimento delle proteine danneggiate sia geneticamente rallentato: se a questa condizione di fragilità di base sommiamo un’esposizione cronica a tossici ambientali, il sistema collassa
Lo sviluppo di nuove tecnologie come può contribuire a determinare con sempre maggiore precisione l’esposoma di una persona e in che modo queste conoscenze possono tradursi in nuove pratiche di prevenzione e di cura?
Negli ultimi anni, la rivoluzione tecnologica ha fornito alla ricerca biomedica strumenti straordinari per quantificare l’esposoma con una precisione un tempo inimmaginabile, superando il limite dei questionari basati sui ricordi dei pazienti. Tra le innovazioni più dirompenti spiccano le cosiddette tecnologie “omiche”, in particolare la metabolomica, la proteomica e l’esposomica ad alta risoluzione applicate a campioni biologici come sangue, urine o persino matrici cheratiniche (capelli e unghie). Queste tecniche permettono di tracciare una vera e propria “impronta digitale chimica” delle molecole esogene e dei loro metaboliti presenti nell’organismo, rivelando a colpo d’occhio l’esposizione passata e recente a centinaia di sostanze. A ciò si stanno affiancando dispositivi digitali come i sensori ambientali portatili, in grado di monitorare in tempo reale l’esposizione individuale a campi elettromagnetici, inquinamento atmosferico e parametri biometrici legati allo stile di vita.
Il trasferimento di queste conoscenze nella pratica clinica e preventiva promette di cambiare radicalmente la gestione del paziente, ma soprattutto della popolazione a rischio. Sul fronte della prevenzione primaria, disporre di mappe dettagliate dell’esposoma permetterà alle autorità sanitarie di identificare aree geografiche o contesti occupazionali ad alto rischio, imponendo normative più restrittive sull’uso di determinate sostanze chimiche. Sul piano clinico e della medicina di precisione, la profilazione dell’esposoma combinata con la genetica consentirà di identificare i soggetti suscettibili prima che compaiano i sintomi motori classici della malattia. In prospettiva futura, conoscere esattamente quali fattori ambientali e metabolici stanno alimentando il processo neurodegenerativo in quel singolo paziente permetterà di disegnare strategie terapeutiche e di modificazione dello stile di vita mirate, rallentando o potenzialmente arrestando l’evoluzione della malattia alla sua radice.
