La gestione del paziente post-ictus: tra innovazioni terapeutiche, prevenzione e nuove prospettive regolatorie

L’ambito della prevenzione secondaria nei pazienti affetti da malattia aterosclerotica, in particolare dopo un evento cerebrovascolare, rappresenta una delle aree più delicate e strategiche della medicina. L’obiettivo primario è chiaro e urgente: ridurre il rischio di ulteriori eventi vascolari cerebrali e sistemici. Infatti, l’ictus rappresenta ancora la principale causa di disabilità nell’adulto e la seconda causa di morte in tutto il mondo e la mortalità è superiore a quella della cardiopatia ischemica. Nonostante i progressi terapeutici, il 40% dei pazienti subisce un secondo ictus entro cinque anni, un dato che sottolinea la necessità di strategie di prevenzione sempre più efficaci e personalizzate.

Per la gestione di questi pazienti complessi, la prevenzione secondaria si articola su molteplici fronti, comprensivi di modifica dello stile di vita e di controllo dei fattori di rischio, come l’ipertensione arteriosa e il diabete. Ci sono comunque due fronti che meritano una particolare attenzione sul versante farmacologico: da un lato l’azione sulla aggregazione piastrinica e sulla coagulazione, dall’altro il raggiungimento di un target rigoroso di colesterolemia LDL. Entrambi gli approcci richiedono strategie “aggressive” e integrate, capaci di ridurre il rischio di nuovi eventi ischemici e di stabilizzare la malattia aterosclerotica di base.

Se ne è parlato nell’ambito dello Stroke Care Forum, tenutosi recentemente in Franciacorta, in provincia di Brescia, grazie al contributo non condizionante di Aurora Biofarma, sotto la direzione di Paola Santalucia, presidente dell’Italian Stroke Association-Associazione Italiana Ictus (ISA-AII) e dirigente medico all’ospedale San Giovanni Addolorata di Roma e di Leonardo Pantoni, presidente eletto della società, professore ordinario di Neurologia all’Università degli Studi di Milano e direttore della Struttura Complessa di Neurologia e Stroke Unit dell’Ospedale Luigi Sacco di Milano.

Le diverse opzioni terapeutiche alla luce dei risultati degli studi clinici

La terapia antitrombotica a lungo termine in pazienti con ictus aterotrombotico è da decenni la monoterapia antiaggregante con acido acetilsalicilico o con clopidogrel, che assicurano una riduzione modesta del rischio di recidiva, ma che sono più sicuri della doppia antiaggregazione che non ha indicazione in questo ambito clinico a causa dell’elevato rischio emorragico anche intracerebrale.

Una possibile alternativa sembra essere indicata dai risultati dello studio denominato COMPASS [1], che ha valutato se la terapia con rivaroxaban a bassa dose, da solo o in combinazione con aspirina, potesse offrire un vantaggio rispetto alla sola aspirina nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia aterosclerotica stabile. In questo trial clinico randomizzato, in doppio cieco, sono stati arruolati 27.395 pazienti, dei quali il 3,8% con storia di pregresso ictus ed il 6,9% con stenosi carotidea asintomatica > 50%, suddivisi in tre gruppi di trattamento: uno ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più aspirina 100 mg, un altro rivaroxaban 5 mg due volte al giorno, e il terzo aspirina 100 mg una volta al giorno. L’obiettivo primario dello studio era la riduzione di un endpoint composito comprendente morte cardiovascolare, ictus o infarto miocardico.

Dopo un follow-up medio di 23 mesi, il gruppo trattato con rivaroxaban più aspirina ha mostrato un vantaggio significativo rispetto alla sola aspirina: l’endpoint primario si è verificato nel 4,1% dei pazienti rispetto al 5,4% del gruppo di controllo, con una riduzione del rischio relativo del 24% (hazard ratio [HR]: 0,76; IC 95%: 0,66-0,86; p< 0,001). Anche la mortalità per tutte le cause è risultata inferiore nel gruppo combinato (3,4% vs. 4,1%).

Tuttavia, la terapia combinata è risultata associata a un aumento degli episodi di sanguinamento maggiore (3,1% vs. 1,9%; HR: 1,70; IC 95%: 1,40-2,05; p< 0,001), ma è importante notare che non sono state osservate differenze significative in termini di emorragie intracraniche o fatali tra i gruppi. Il trattamento con rivaroxaban in monoterapia (5 mg due volte al giorno), invece, non ha migliorato gli esiti cardiovascolari rispetto alla sola aspirina e ha anch’esso comportato un incremento del rischio emorragico.

Alla luce di questi risultati e dell’applicabilità degli stessi alle condizioni di real life, particolare attenzione meritano i pazienti con storia di ictus ischemico e malattia aterosclerotica stabile e quelli criptogenici senza fibrillazione atriale documentata, ma con documentata aterotrombosi polidistrettuale, in cui l’approccio con rivaroxaban 2,5 mg più aspirina merita una reale considerazione.

“In questa tipologia di pazienti, la terapia antitrombotica ottimale a lungo termine è un unmet need”, ha sottolineato Danilo Toni, professore ordinario di neurologia della Sapienza Università di Roma, direttore dell’Unità di Trattamento Neurovascolare del Policlinico Umberto I della capitale. “Attualmente noi abbiamo a disposizione soltanto l’aspirina o il clopidogrel che hanno un’efficacia molto limitata, quindi l’associazione di rivaroxaban 2,5 mg per 2 con aspirina appare un’opzione interessante.”

“Rivaroxaban a basso dosaggio agisce bloccando il fattore Xa e blocca l’attivazione piastrinica dipendente da questo fattore: ne consegue che sicuramente questa associazione può trovare un’applicazione in questi pazienti”, ha aggiunto il prof. Toni. “Rimane sul tavolo il grosso problema della non prescrivibilità di rivaroxaban da parte dei neurologi, indubbiamente un limite che deve necessariamente essere superato, eventualmente anche con l’intervento della nostra società scientifica, per poter dare a noi neurologi vascolari tutte le armi disponibili per poter gestire al meglio i nostri pazienti.”

Un altro target di pazienti molto importante è quello dei pazienti con ictus ischemico minore o attacco ischemico transitorio (TIA) e recidive, per i quali un punto di riferimento è rappresentato dallo studio clinico THALES [2]. Questo studio clinico ha valutato se la combinazione di ticagrelor e aspirina fosse più efficace della sola aspirina nella prevenzione secondaria precoce dell’ictus e della morte nei pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico lieve o moderato oppure TIA.

Lo studio, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, ha coinvolto 11.016 pazienti con un punteggio alla scala NIHSS ≤5, quindi con un ictus di entità non grave, arruolati entro 24 ore dalla comparsa dei sintomi. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 a ricevere per 30 giorni ticagrelor (dose di carico 180 mg seguita da 90 mg due volte al giorno) più aspirina, oppure placebo più aspirina. L’endpoint primario era un composito di ictus o morte entro 30 giorni. Gli endpoint secondari includevano la comparsa di un ictus ischemico e l’incidenza di disabilità a 30 giorni. L’endpoint di sicurezza principale era rappresentato dagli episodi di sanguinamento grave.

I risultati hanno mostrato che l’associazione ticagrelor–aspirina ha ridotto in modo significativo il rischio dell’endpoint primario rispetto alla sola aspirina (5,5% vs. 6,6%; HR: 0,83; IC 95%: 0,71-0,96; p= 0,02). In particolare, gli ictus ischemici si sono verificati nel 5,0% dei pazienti trattati con la doppia terapia rispetto al 6,3% del gruppo aspirina (HR: 0,79; IC 95%: 0,68-0,93; p= 0,004). Non sono state osservate differenze significative nel grado di disabilità a 30 giorni.
Sul fronte della sicurezza, il trattamento combinato è risultato associato a un aumento dei sanguinamenti gravi (0,5% vs. 0,1%; p= 0,001), pur senza incrementare la mortalità o altri eventi fatali.
Questi risultati suggeriscono la necessità di una selezione attenta dei pazienti candidati alla doppia antiaggregazione.

Sul tema si è soffermato Maurizio Paciaroni, professore associato del Dipartimento di Neuroscienze e Riabilitazione dell’Università di Ferrara, che ha sottolineato come i pazienti con attacco ischemico transitorio o ictus minore presentino un rischio molto elevato di nuovi eventi nei primi giorni.

“È per questo motivo che in tale popolazione di pazienti viene consigliato l’utilizzo di una doppia antiaggregazione piastrinica, usualmente aspirina più clopidogrel, ma le linee guida AHA/ASA e le linee guida ESO ci spingono anche a utilizzare l’associazione aspirina più ticagrelor nei pazienti a particolare alto rischio”, ha dichiarato il professore.

Anche in questo caso, purtroppo, i neurologi incontrano alcune difficoltà nell’implementazione delle strategie terapeutiche più adatte.

“Il ticagrelor non ha ancora in Italia e in Europa la prescrivibilità per questa patologia, e questo è oggi il più grande problema per l’applicabilità nella pratica clinica”, ha sottolineato il prof. Paciaroni.

Verso una gestione aggressiva dei fattori di rischio aterosclerotici

Sul fronte metabolico, la Prof.ssa Marialuisa Zedde, responsabile della Stroke Unit dell’Azienda Unità Sanitaria Locale-IRCCS di Reggio Emilia ha richiamato invece l’attenzione sulla necessità di una gestione aggressiva dei fattori di rischio aterosclerotici, sottolineando come “nei pazienti a rischio molto alto, portare il colesterolo LDL a 70 mg/dl non è sufficiente”.

Per tali soggetti, “è necessario ridurre l’LDL almeno sotto i 55 mg/dl, con statine ad alta potenza e, nella maggior parte dei casi, in associazione con ezetimibe”, ha chiarito la prof.ssa Zedde, evidenziando inoltre come la documentazione ateromasica nell’imaging vascolare sistemico e cerebrale sia considerata equivalente all’avere avuto un evento vascolare nel definire il rischio del paziente e nel guidare strategie di prevenzione più efficaci tenendo anche conto che l’update 2025 delle linee guida ESC sulle dislipidemie dà indicazione di ridurre LDL-C <40mg/dl nei pazienti ad estremo rischio [3].

Un’analisi condivisa anche dalla dott.ssa Santalucia: “L’ictus è la prima causa di disabilità nell’adulto e la seconda causa di morte all’interno delle malattie cardiovascolari, quindi l’impatto è veramente altissimo”, ha esordito. “L’ambito di discussione che ci siamo posti nel contesto dello Stroke Care Forum è quello della prevenzione secondaria, cioè quello di evitare le recidive, le ricadute, di ictus, che rappresentano ancora una percentuale molto alta di tutti gli ictus, circa il 20%.”

“L’argomento è complesso, ma soprattutto il paziente è complesso, perché è un paziente che ha già avuto un evento”, ha aggiunto Santalucia. “Quindi una discussione di questo tipo, portata ad un tavolo di esperti, è sicuramente la metodologia più costruttiva per arrivare magari non ad un consenso, ma ad un allineamento di pensiero per promuovere una strategia e azioni che portino quindi ad un comportamento congiunto nella pratica clinica, proprio per cambiare la pratica clinica e anche per dialogare con i decisori politici”.

Le ha fatto eco il prof. Pantoni, secondo il quale “un evento di questo tipo, che ha raccolto esperti da tutta Italia con profonda conoscenza dei vari argomenti, può senz’altro avere un effetto sull’indirizzo di eventuali future raccomandazioni”.

“Questo tipo di lavoro – ha proseguito il prof. Pantoni – non prevede la formalizzazione poi di una linea guida, ma certamente può essere raccolto in quello che si chiama un consenso di esperti che può in qualche modo influenzare sia la pratica clinica sia l’obiettivo di voler poi riportarlo in futuro, quando ci siano sufficienti evidenze, all’interno di alcune linee guida”.

In sintesi, dalle parole degli esperti emerge una visione comune: la prevenzione delle recidive di ictus richiede un approccio integrato, fondato su una più ampia capacità prescrittiva, su strategie farmacologiche aggressive e su una collaborazione strutturata tra discipline. Solo così sarà possibile tradurre le evidenze scientifiche in pratica clinica quotidiana, migliorando realmente la prognosi dei pazienti cerebrovascolari.

Bibliografia

1. Eikelboom JW, Connolly S, Bosch J et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;377(14):1319-1330

2. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, et al - THALES Investigators.  Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA.  N Engl J Med 2020;383(3):207-217

3. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al - ESC/EAS Scientific Document Group. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2025;46(42):4359-4378

in collaborazione con Aurora Biofarma