Terapie CAR-T nelle malattie neurologiche autoimmuni: promesse di remissione e sfide di sicurezza
Le terapie con cellule T esprimenti un recettore antigenico chimerico (CAR-T) rappresentano una potenziale svolta nell’ambito della neuroimmunologia refrattaria, offrendo la concreta possibilità di ottenere una remissione duratura e libera da farmaci attraverso una deplezione profonda delle popolazioni B-cellulari e plasmacellulari.
Secondo una recente scoping review pubblicata sulla rivista “BMJ Neurology Open”, le evidenze cliniche attuali confermano segnali di efficacia incoraggianti e un profilo di tollerabilità complessivamente più favorevole rispetto all’impiego oncologico, pur sottolineando che la casistica disponibile rimane limitata a studi di fase precoce e prevalentemente non controllati. Sebbene le tossicità sistemiche severe come la sindrome da rilascio di citochine (CRS) o la neurotossicità (ICANS) risultino nettamente meno frequenti e di grado lieve, la gestione di complicanze quali citopenie, infezioni, ipogammaglobulinemia prolungata e reazioni infiammatorie locali impone cautela e richiede ulteriori trial controllati a lungo termine prima di un’estensione nella pratica clinica ordinaria.
La revisione sistematica della letteratura, condotta secondo le linee guida PRISMA-ScR su pubblicazioni diffuse tra gennaio 2023 e gennaio 2026, ha identificato 19 studi clinici idonei su un totale di 330 abstract vagliati nei principali database biomedici. Gli studi presi in esame hanno analizzato differenti costrutti CAR-T diretti verso bersagli antigenici specifici – in particolare CD19, CD20 e l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) – somministrati a pazienti affetti da patologie severe del sistema nervoso centrale, periferico e della giunzione neuromuscolare risultate refrattarie ai convenzionali anticorpi monoclonali anti-CD20 e agli immunosoppressori standard.
Dati di efficacia consistenti per la cura di miastenia gravis e neuromielite ottica
Tra le indicazioni neurologiche indagate, la miastenia gravis generalizzata (gMG) refrattaria e la neuromyelitis optica (NMOSD) hanno mostrato i dati di efficacia più consistenti. Nello studio clinico di fase 2b controllato con placebo sul costrutto a mRNA Descartes-08, il 66,7% dei pazienti con gMG trattati ha registrato una riduzione di almeno 5 punti nello score MGC a 3 mesi, a fronte del 27,3% osservato nel gruppo placebo (p= 0,0472). In un altro trial di fase 1 focalizzato su un costrutto bispecifico CD19/BCMA, 14 dei 17 pazienti valutati si trovavano in remissione clinica a 180 giorni dall’infusione, con soltanto due soggetti ancora bisognosi di terapia steroidea di supporto. Risposte cliniche eccellenti con remissione libera da farmaci sono state documentate anche in 3 casi di sindrome miastenica di Lambert-Eaton. Nel contesto della NMOSD con anticorpi anti-aquaporina-4 (AQP4), l’impiego di CAR-T anti-BCMA in 12 pazienti pluritrattati ha determinato una remissione libera da malattia in 11 casi su 12, con un follow-up mediano di 5,5 mesi.
Dati promettenti nella sclerosi multipla
I dati relativi ad altre condizioni neuroimmunologiche forniscono riscontri preliminari ma promettenti. Nella sclerosi multipla progressiva, il trattamento con CAR-T anti-BCMA in 5 pazienti ha consentito di ottenere un miglioramento dei punteggi EDSS e del Nine-Hole Peg Test tra 3 e 9 mesi di osservazione, senza la comparsa di nuove lesioni radiologiche e con un’effettiva riduzione della sintesi intratecale di immunoglobuline. Nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), 4 dei 5 pazienti descritti hanno evidenziato significativi recuperi nella disabilità motoria (misurata tramite score INCATS-ODSS) e nella capacità di deambulazione senza necessità di ulteriori terapie di mantenimento, a fronte di una singola ricaduta documentata a 12 mesi. Due casi di sindrome della persona rigida (SPS) trattati con CAR-T anti-CD19 hanno raggiunto una remissione sostenuta con una marcata riduzione degli spasmi e un recupero funzionale del cammino fino a diversi chilometri. Infine, progressi clinici e cognitivi stabili fino a 300 giorni sono stati riportati in un caso di encefalite autoimmune refrattaria anti-DAGLA.
I dati sulla sicurezza d’impiego
Sul piano della sicurezza, l’impiego delle CAR-T in neurologia ha mostrato un profilo di tossicità notevolmente ridotto rispetto all’esperienza oncologica, verosimilmente in ragione del minore carico antigenico B-cellulare complessivo. Nessun paziente compreso nella review ha richiesto il ricovero in terapia intensiva né ha sviluppato una CRS di grado pari o superiore a 3. L’ICANS è stata riscontrata in soli 3 pazienti ed è sempre rimasta di grado 1, risolvendosi con le terapie di prima linea. Nonostante questa favorevole tollerabilità acuta, permangono rilevanti criticità legate alle citopenie ematologiche, al rischio di infezioni secondarie e all’ipogammaglobulinemia prolungata. Viene inoltre evidenziata la necessità di monitorare attentamente l’eventuale insorgenza della sindrome da tossicità locale degli effettori immunitari (LICATS), caratterizzata da riattivazioni infiammatorie d’organo circoscritte alle sedi precedentemente interessate dalla malattia.
