Terapie anti-amiloide per la malattia di Alzheimer: la prima esperienza real world al CARD del San Raffaele di Milano
L’approvazione degli anticorpi monoclonali anti-amiloide (lecanemab e donanemab) segna un cambiamento storico nella gestione dell’Alzheimer (AD), col passaggio da strategie puramente sintomatiche alla modifica biologica della malattia. Al Centro per l’Alzheimer e le Malattie Correlate (CARD) dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, tra i primi in Europa a introdurre questi trattamenti nella pratica clinica, l’esperienza ha evidenziato come il successo di questa nuova era dipenda non solo dalla farmacologia, ma dalla creazione di modelli di cura coordinati e tempestivi, come evidenziato in un articolo appena pubblicato su “The Lancet Regional Health-Europe” dal gruppo di ricerca guidato del Prof. Massimo Filippi, dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.
Nello specifico, il modello fast-track implementato al CARD si articola in cinque fasi cruciali:
- Screening e telemedicina: per accelerare l’accesso, è stato attivato un sistema di triage remoto che analizza la documentazione clinica e i biomarcatori già disponibili. Questo filtro iniziale permette di identificare i candidati idonei (circa il 18-20% delle richieste) per la valutazione in presenza.
- Valutazione clinica multidimensionale: include esami neurologici e test neuropsicologici approfonditi in presenza, per definire il contesto clinico necessario per interpretare al meglio i dati ottenuti con i biomarcatori.
- MRI e biomarcatori plasmatici: la risonanza magnetica permette di valutare i criteri di esclusione (come le microemorragie), mentre il pTau-217 plasmatico serve da indicatore biologico precoce per supportare la diagnosi di AD.
- Genotipizzazione ApoE e analisi del liquido cerebrospinale (CSF): il test ApoE viene condotto in modo sistematico per la stratificazione del rischio di ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities). In Italia, l’analisi del CSF è preferita alla PET amiloide come test di conferma biologica grazie alla maggiore accessibilità e ai tempi di attesa ridotti.
- Processo decisionale condiviso: solo dopo il consenso informato e una discussione multidisciplinare con paziente e famiglia, viene eseguita la PET amiloide basale per quantificare il carico di placche prima dell’inizio del trattamento.
Il programma, avviato a settembre 2024, ha coinvolto una coorte iniziale di 32 pazienti (per un totale di 33 prescrizioni: 8 lecanemab e 23 donanemab), trattati secondo i protocolli di sicurezza allineati alle direttive EMA e alle Raccomandazioni di Uso Appropriato (AUR). L’obiettivo principale è stato quello di testare la fattibilità operativa di un percorso diagnostico-terapeutico accelerato in un centro terziario ad alto volume, monitorando non solo l’efficacia biologica tramite PET e biomarcatori, ma anche la sostenibilità del workflow e la gestione della sicurezza nel lungo periodo. Questo percorso ha dimostrato che è possibile ridurre il tempo medio tra screening iniziale e inizio della terapia a circa 10,3 settimane, rendendo fattibile l’implementazione in un centro terziario.
Uno dei messaggi centrali dell’esperienza del San Raffaele è che le soglie cognitive rigide dei trial clinici pivotali per le terapie anti-amiloide spesso non riflettono la realtà della pratica clinica quotidiana. I neurologi si trovano di fronte a profili eterogenei che richiedono un giudizio clinico integrato. A riguardo, si possono enucleare diverse criticità:
- Discordanza cognitivo-funzionale: alcuni pazienti con punteggi MMSE inferiori a 20 possono mantenere una buona indipendenza nelle attività quotidiane. L’uso di cutoff fissi rischia di escludere soggetti che potrebbero trarre beneficio; pertanto, è essenziale una valutazione funzionale multidimensionale e, se necessario, la ripetizione dei test nel tempo.
- Esistenza di fenotipi atipici di AD: varianti come l’afasia primaria progressiva o l’atrofia corticale posteriore sono spesso sottorappresentate nei trial. Tuttavia, se l’evidenza dei biomarcatori è coerente con l’AD, non vi è alcun razionale meccanicistico per escludere questi pazienti dal trattamento.
- Gestione dei Rischi MRI: l’uso di sequenze SWI (più sensibili delle GRE) può rilevare più lesioni vascolari di significato incerto. Gli esperti suggeriscono di interpretare questi reperti all’interno di un quadro rischio-beneficio individualizzato, evitando esclusioni automatiche basate solo sulla sensibilità strumentale.
Per quanto riguarda la sicurezza, la gestione degli eventi ARIA richiede un monitoraggio neuroradiologico rigoroso ma flessibile. Al CARD è stato adottato un modello di sorveglianza adattato al rischio: i portatori dell’allele ApoE ε4 ricevono controlli MRI più frequenti, mentre per i non portatori senza lesioni basali il programma può essere meno intensivo.
Inoltre, l’implementazione della titolazione lenta del dosaggio (obbligatoria per donanemab secondo EMA) ha mostrato una riduzione del rischio di ARIA senza compromettere l’efficacia biologica a lungo termine. Per garantire la sicurezza in emergenza, ogni paziente riceve una Medical Alert Card bilingue con i contatti diretti del neurologo curante reperibile 24/7.
Da non trascurare, infine, quanto emerso in termini di comunicazione e processo decisionale condiviso: l’implementazione efficace della terapia dipende da un dialogo trasparente e continuo con il paziente e la famiglia. Questo processo è cruciale per gestire le aspettative (rallentamento della malattia rispetto a guarigione) e affrontare le incertezze del processo terapeutico qualora si presentino eventi avversi o benefici clinici ambigui.
In conclusione, la trasformazione delle cure per l’Alzheimer dipenderà dalla capacità di tradurre le scoperte scientifiche in modelli di cura sostenibili e centrati sul paziente, supportati da registri real-world e diagnosi basate su rigorosi dati biologici.
