Terapie anti-amiloide e riorganizzazione dei percorsi assistenziali nella malattia di Alzheimer: prime evidenze dalla pratica clinica
A cura di Massimo Filippi
Professore Ordinario di Neurologia-Università Vita-Salute San Raffaele di Milano; Direttore dell’Unità di Neurologia, del Servizio di Neurofisiologia e dell’Unità di Neuroriabilitazione dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano
Per oltre due decenni, la gestione farmacologica della malattia di Alzheimer (AD) è stata limitata a trattamenti sintomatici, privi di impatto sul decorso biologico della patologia.
L’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-amiloide, quali lecanemab e donanemab, ha segnato una transizione verso un approccio potenzialmente disease-modifying nelle fasi iniziali della malattia.
Gli studi registrativi hanno dimostrato che la rimozione della beta-amiloide si associa a un rallentamento del declino cognitivo e funzionale nei pazienti con AD sintomatica lieve.
Tuttavia, la trasposizione dei risultati dei trial nella pratica clinica comporta criticità organizzative, diagnostiche e gestionali che vanno oltre l’efficacia farmacologica.
Il lavoro pubblicato su The Lancet Regional Health – Europe dal nostro team presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano – primo centro in Europa ad aver avviato sia lecanemab sia donanemab nella pratica clinica routinaria – analizza le principali implicazioni della fase di implementazione real-world.
Riorganizzazione dei percorsi diagnostici e criteri di eleggibilità
L’introduzione delle terapie anti-amiloide impone una ristrutturazione dei percorsi assistenziali, con particolare attenzione alla diagnosi precoce biologicamente documentata.
L’accesso al trattamento richiede:
- inquadramento clinico e stadiazione secondo criteri aggiornati;
- conferma biomarker-based di patologia amiloide (plasma e/o liquor, secondo disponibilità e appropriatezza);
- neuroimaging strutturale per la valutazione di criteri di esclusione;
- valutazione del genotipo ApoE ai fini della stratificazione del rischio;
- PET amiloide pre-trattamento per la quantificazione del carico patologico basale.
Il percorso “fast-track” implementato presso il San Raffaele integra tali elementi in un modello multidisciplinare, evidenziando come l’innovazione sia principalmente organizzativa oltre che farmacologica.
Elegibilità nella pratica clinica: oltre le soglie dei trial
Gli studi registrativi hanno definito criteri di inclusione stringenti e popolazioni altamente selezionate. Nella pratica clinica, tuttavia, i pazienti presentano una maggiore eterogeneità clinica, funzionale e biomarker-based rispetto ai contesti sperimentali.
Uno dei principali elementi critici riguarda l’utilizzo di soglie cognitive rigide (ad esempio punteggi MMSE o CDR-SB) come criteri decisionali esclusivi. Nella pratica reale si osservano frequentemente discrepanze tra performance ai test globali e stato funzionale: pazienti con punteggi inferiori alle soglie tipicamente considerate nei trial possono mantenere un livello di autonomia compatibile con le fasi iniziali di malattia, mentre altri soggetti con punteggi formalmente “ammissibili” possono presentare un carico patologico o una compromissione funzionale più avanzati.
Ulteriori complessità emergono nei fenotipi atipici di AD (ad esempio varianti logopeniche, atrofia corticale posteriore, forme disesecutive-comportamentali), storicamente sottorappresentati negli studi registrativi ma potenzialmente eleggibili in presenza di coerenza biomarker-based.
All’estremo opposto dello spettro clinico si collocano i soggetti biomarker-positivi con sintomatologia minima o soggettiva, attualmente non inclusi nelle indicazioni regolatorie ma di crescente rilevanza nella pratica clinica.
Tali elementi suggeriscono la necessità di un approccio integrativo che combini dati clinici, funzionali, di imaging e biomarcatori, evitando un’applicazione meramente meccanica delle soglie derivate dai trial e orientando la decisione terapeutica verso una valutazione multidimensionale e individualizzata.
Sicurezza e monitoraggio: dallo standard regolatorio alla prospettiva di stratificazione del rischio
La gestione delle amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) rappresenta uno degli aspetti centrali nella pratica clinica.
Allo stato attuale, il monitoraggio radiologico deve attenersi al protocollo definito dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), uniforme per tutti i pazienti trattati.
Tuttavia, evidenze cliniche e dati derivanti dagli studi suggeriscono che il rischio di ARIA non sia omogeneo nella popolazione trattata. Esso risulta influenzato da:
- genotipo ApoE (in particolare presenza dell’allele ε4);
- caratteristiche della risonanza magnetica basale (microemorragie, siderosi corticale superficiale, segni di angiopatia amiloide);
- carico amiloide documentato alla PET pre-trattamento.
L’esperienza riportata suggerisce la possibilità, in una fase evolutiva futura e previa validazione prospettica, di sviluppare modelli di sorveglianza stratificati sul rischio individuale, mantenendo gli standard di sicurezza ma modulando l’intensità del monitoraggio in base al profilo biologico del paziente.
Gestione delle aspettative e processo decisionale condiviso
L’introduzione di terapie disease-modifying ha modificato in modo sostanziale la percezione della malattia da parte di pazienti e caregiver.
È fondamentale ribadire che l’effetto atteso consiste in un rallentamento della progressione clinica e non in una reversibilità del danno già instaurato. La comunicazione strutturata e il processo di decisione condivisa rappresentano elementi centrali del percorso terapeutico, in particolare in presenza di eventi avversi o benefici clinici non chiaramente percepibili nel breve termine.
Implicazioni per il sistema sanitario
L’implementazione sostenibile delle terapie anti-amiloide richiede:
- accesso equo ai biomarcatori;
- percorsi diagnostici rapidi e integrati;
- disponibilità di monitoraggio radiologico e con PET amiloide strutturato;
- raccolta sistematica di dati real-world attraverso registri dedicati.
L’impatto di tali trattamenti dipenderà non solo dall’efficacia biologica, ma dalla capacità del sistema sanitario di adattare i modelli organizzativi e garantire appropriatezza, sicurezza e sostenibilità.
Le terapie anti-amiloide configurano pertanto non solo una innovazione farmacologica, ma una trasformazione complessiva del modello di presa in carico della malattia di Alzheimer nelle sue fasi iniziali.
