Alzheimer atipico, i criteri attuali limitano l’accesso alle nuove terapie

La maggior parte dei pazienti con forme atipiche di malattia di Alzheimer non soddisferebbe i criteri teorici di eleggibilità per le terapie anti-amiloide, nonostante molti si trovino ancora in una fase clinica precoce. In una coorte della Mayo Clinic, tra il 70% e l’85% dei pazienti con fenotipi atipici sarebbe risultato non eleggibile, soprattutto a causa delle soglie cognitive utilizzate nei trial e nei criteri di appropriatezza.

Lo studio retrospettivo, illustrato sulle pagine della rivista “Neurology”, ha incluso 184 pazienti con malattia di Alzheimer atipica confermata da biomarcatori. I fenotipi comprendevano atrofia corticale posteriore (PCA) in 98 pazienti, pari al 53,3%, variante logopenica dell’afasia primaria progressiva (lvPPA) in 42 casi, il 22,8%, forma disesecutiva di Alzheimer (dAD) in 37 casi, il 20,1%, e sindrome corticobasale dovuta ad Alzheimer (CBS-AD) in 7 pazienti, il 3,8%. Le donne rappresentavano il 61,4% della coorte.

I ricercatori hanno applicato retrospettivamente i criteri di inclusione ed esclusione dei principali studi con lecanemab e donanemab, CLARITY-AD e TRAILBLAZER-ALZ2, insieme ai relativi appropriate use criteria.

Età di esordio e di presentazione differivano tra i fenotipi. I pazienti con lvPPA erano i più anziani, con età mediana di 63,1 anni all’esordio e 66,9 anni alla presentazione, mentre quelli con dAD erano i più giovani, rispettivamente 55,1 e 57,3 anni. Le differenze erano statisticamente significative per l’età di esordio (p= 0,039) e per la presentazione (p< 0,001).

Anche il livello di compromissione funzionale variava tra i gruppi (p= 0,005). La lvPPA veniva più frequentemente diagnosticata in fase di mild cognitive impairment o demenza molto lieve, con un Clinical Dementia Rating (CDR) di 0,5 nel 71,4% dei casi. PCA e dAD si presentavano invece più spesso con demenza lieve. Il tempo tra esordio dei sintomi e diagnosi non differiva significativamente tra i fenotipi (p=0,634).

Differenze emergevano anche all’MMSE (p= 0,036). I punteggi mediani erano più bassi nella PCA e nella lvPPA, entrambi pari a 21, rispetto alla CBS-AD, dove la mediana era 27.

Applicando i diversi schemi di eleggibilità, tra il 70% e l’85% dei pazienti sarebbe stato escluso dal trattamento. Il principale motivo di non eleggibilità erano le soglie dei test cognitivi bedside, responsabili del 50-67% delle esclusioni, nonostante l’82% dei pazienti presentasse una malattia sintomatica ancora precoce, con CDR globale compreso tra 0,5 e 1.

Anche i criteri di imaging contribuivano alle esclusioni, nel 22%-27% dei casi, così come le soglie di gravità, con demenza moderata o severa nel 19%-23%. Le ragioni della non eleggibilità risultavano complessivamente simili tra i diversi fenotipi atipici.

Il dato centrale è quindi una possibile discrepanza tra stadio clinico e criteri di selezione. Secondo gli autori, molti pazienti con Alzheimer atipico vengono esclusi soprattutto per punteggi MMSE non compatibili con le soglie previste, più che per un’effettiva gravità globale della compromissione cognitiva. I risultati sostengono la necessità di criteri di stadiazione e selezione più sensibili al fenotipo quando si valuta l’accesso alle terapie anti-amiloide nelle forme atipiche di malattia di Alzheimer.