Parkinsonismi, il contributo della genetica può abbassare il rischio di misdiagnosi
Integrare dati genetici e neuropatologici potrebbe rappresentare uno dei passaggi decisivi per migliorare la diagnosi dei disturbi parkinsoniani. È questa la principale indicazione che emerge da uno dei più ampi studi autoptici multicentrici mai condotti nel settore, che conferma come gli errori diagnostici rimangano frequenti nella pratica clinica e come la presenza di copatologie, in particolare della malattia di Alzheimer, contribuisca in modo sostanziale all’eterogeneità delle manifestazioni cliniche.
Pubblicata su “JAMA Neurology“, l’analisi ha coinvolto 3353 donatori cerebrali provenienti da 11 brain bank di Regno Unito, Stati Uniti e Australia, tutti caratterizzati da dati clinici, genetici e neuropatologici integrati. L’età media al decesso era di 76,8 anni e il 61,8% dei soggetti era di sesso maschile.
Uno dei risultati più rilevanti riguarda l’accuratezza diagnostica. Confrontando la diagnosi clinica con il riscontro neuropatologico post mortem, gli autori hanno osservato tassi di misdiagnosi compresi tra il 10% e il 20% nei diversi disturbi del movimento. Le diagnosi cliniche di malattia di Parkinson, demenza associata a malattia di Parkinson (PDD) e demenza a corpi di Lewy (DLB) hanno mostrato un valore predittivo positivo complessivo del 92%, ma la presenza di demenza aumentava significativamente la probabilità che il substrato patologico fosse effettivamente una malattia a corpi di Lewy. In particolare, PDD e DLB risultavano quasi due volte più associate a una patologia da corpi di Lewy rispetto alla malattia di Parkinson senza demenza (OR: 1,96; IC al 95%: 1,30-3,04).
Il peso delle patologie concomitanti
Lo studio conferma inoltre il peso delle patologie concomitanti. Tra i soggetti con malattia a corpi di Lewy, il 40% presentava anche neuropatologia di Alzheimer (426 casi su 1.064). La presenza di questa copatologia era associata a una distribuzione più estesa della patologia da corpi di Lewy (OR: 2,61; IC al 95%: 1,79-3,80). Complessivamente, una copatologia era documentata nell’84% dei casi clinicamente affetti per i quali erano disponibili dati completi.
L’analisi neuropatologica ha inoltre evidenziato un gradiente progressivo di carico patologico lungo lo spettro Parkinson-PDD-DLB. La patologia neocorticale da corpi di Lewy era presente nel 53,2% dei pazienti con malattia di Parkinson, nel 67,4% dei soggetti con PDD e nell’80,7% dei casi di DLB, confermando il legame tra diffusione della patologia e comparsa del deterioramento cognitivo.
Il contributo della genetica
Particolarmente interessante anche il contributo della genetica. I portatori di varianti del gene GBA1 mostravano una diffusione significativamente maggiore della patologia da corpi di Lewy rispetto ai non portatori (OR: 1,94; ICal 95%: 1,24-3,03) e soprattutto rispetto ai portatori di varianti LRRK2 (OR: 7,44; IC al 95%: 2,16-25,64). Al contrario, i portatori di mutazioni patogenetiche di LRRK2 presentavano una minore probabilità di sviluppare stadi avanzati di patologia da corpi di Lewy e una sopravvivenza più lunga, con una riduzione del rischio di morte del 40% rispetto ai soggetti senza varianti genetiche note (HR: 0,60; IC al 95%: 0,38-0,95).
Lo studio ha inoltre documentato differenze neuropatologiche associate all’ascendenza genetica. I soggetti di origine sud-asiatica presentavano più frequentemente una patologia compatibile con paralisi sopranucleare progressiva, mentre nei donatori di origine ebraica ashkenazita risultava più comune la patologia da corpi di Lewy. Questa associazione rimaneva significativa anche dopo l’esclusione dei portatori delle varianti GBA1 e LRRK2.
Un altro dato degno di nota riguarda i controlli neurologicamente sani: il 4,4% presentava comunque patologia da corpi di Lewy all’autopsia, segno che alterazioni neuropatologiche clinicamente silenti possono essere presenti anche in assenza di manifestazioni neurologiche riconosciute.
Nel complesso, i risultati rafforzano l’idea che l’inquadramento dei parkinsonismi non possa più basarsi esclusivamente sui criteri clinici. Secondo gli autori, l’integrazione tra genetica, neuropatologia e futuri biomarcatori in vivo sarà essenziale per aumentare la precisione diagnostica, identificare sottogruppi biologicamente omogenei e migliorare la progettazione dei futuri trial terapeutici.
