Malattie neuromuscolari, la rilettura dei dati genomici aumenta le diagnosi e identifica un nuovo gene
Rianalizzare i dati di sequenziamento genomico dei pazienti con malattie neuromuscolari rimasti senza diagnosi può offrire un beneficio clinicamente rilevante anche a distanza di molti anni dall’esame iniziale. Lo dimostra uno studio pubblicato sul “Journal of Neurology” che ha consentito di formulare una diagnosi nel 16,8% di famiglie precedentemente irrisolte e di identificare ATP2A2 come nuovo gene associato alle malattie neuromuscolari, rafforzando il valore di una rivalutazione bioinformatica approfondita e guidata dal fenotipo.
Le malattie neuromuscolari interessano circa una persona ogni mille e rappresentano un gruppo estremamente eterogeneo sia dal punto di vista clinico sia genetico. Nonostante i progressi delle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, una quota significativa di pazienti rimane priva di una diagnosi molecolare anche dopo gli accertamenti iniziali. Per verificare quanto una nuova analisi dei dati potesse migliorare la resa diagnostica, gli autori hanno rivalutato i dataset genomici di 101 famiglie con malattia neuromuscolare ancora senza diagnosi.
La rianalisi è stata eseguita attraverso la piattaforma RD-Connect Genome-Phenome Analysis Platform e ha incluso dati provenienti da sequenziamento dell’esoma clinico in 45 famiglie, dell’esoma completo in 31 e del genoma completo in 25. La prioritizzazione delle varianti è stata effettuata integrando frequenza nella popolazione, termini della Human Phenotype Ontology, predizioni bioinformatiche e correlazione tra genotipo e fenotipo.
L’approccio ha permesso di identificare varianti causative in 17 delle 101 famiglie precedentemente irrisolte, corrispondenti a una resa diagnostica del 16,83%. In otto casi sono state individuate varianti codificanti in geni già noti per l’associazione con malattie neuromuscolari, tra cui RYR1, AGRN, SCN4A, TTN, MYH2 e GOLGA2, coerenti con il quadro clinico osservato. Altri cinque casi sono stati attribuiti a varianti introniche in geni già associati a queste patologie, quali COL6A3, SGCA, DOK7, DYSF e CHRND, considerate patogenetiche sulla base delle analisi in silico e della stretta correlazione con il fenotipo.
L’utilità della rianalisi dei dati genomici non risolti
Lo studio ha inoltre evidenziato un caso caratterizzato da un fenotipo più esteso associato a PTPN11 e un caso con doppia diagnosi genetica, dovuta a varianti nei geni MYH2 e KIF21A. Un ulteriore risultato di rilievo è stato l’identificazione della stessa variante missenso di ATP2A2 in due famiglie non correlate tra loro, elemento che ha consentito di proporre ATP2A2 come nuovo gene responsabile di malattie neuromuscolari.
Secondo gli autori, questi risultati confermano quanto già suggerito dalla letteratura sull’utilità della rianalisi dei dati di sequenziamento, dimostrando che una valutazione approfondita, guidata dal fenotipo e supportata da revisione specialistica, può aumentare significativamente la probabilità di arrivare a una diagnosi anche dopo un’attesa di circa dieci anni. Lo studio sostiene quindi l’opportunità di introdurre nella pratica routinaria la rianalisi dei dati genomici non risolti, sia per riclassificare varianti di significato incerto sia per identificare nuovi geni e meccanismi patogenetici coinvolti nelle malattie neuromuscolari.
