Sindrome NEDAMSS: identificato un nuovo meccanismo molecolare
Uno studio pubblicato su Nature Communications, coordinato dal Prof. Ferdinando Fiumara del Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino, ha individuato un nuovo meccanismo molecolare alla base della sindrome NEDAMSS, una rara malattia del neurosviluppo caratterizzata da regressione neurologica, disturbi del movimento, perdita del linguaggio ed epilessia. La ricerca, finanziata da Fondazione Telethon e Fondazione Cariplo e condotta in collaborazione con istituzioni nazionali e internazionali, ha analizzato il ruolo del gene IRF2BPL, le cui mutazioni sono associate alla patologia.
I risultati mostrano che la proteina IRF2BPL, in condizioni fisiologiche, partecipa a un processo di separazione di fase liquido-liquido (LLPS), attraverso cui le proteine formano condensati dinamici all’interno della cellula, fondamentali per la regolazione dell’espressione genica nei neuroni. Le mutazioni genetiche alterano questo processo, inducendo la formazione di condensati proteici aberranti, più stabili e meno dinamici, che tendono ad accumularsi nel citoplasma.
Questi aggregati patologici sequestrano anche la proteina normale prodotta dalla copia non mutata del gene, riducendone la disponibilità nel nucleo e compromettendone la funzione regolatoria. Tale alterazione determina una deplezione nucleare di IRF2BPL funzionante e l’attivazione di processi molecolari patologici, tra cui l’aumento dell’espressione del gene WNT1, coinvolto nei meccanismi della malattia.
Le analisi biofisiche e i modelli cellulari hanno inoltre evidenziato come la separazione di fase alterata modifichi la localizzazione subcellulare della proteina, la stabilità dei condensati e l’attività elettrica dei neuroni. Lo studio ridefinisce anche l’organizzazione strutturale di IRF2BPL, identificando nuove regioni funzionali coinvolte nella patogenesi.
Questi risultati suggeriscono che la sindrome NEDAMSS condivida meccanismi molecolari con altre patologie neurologiche caratterizzate da aggregazione proteica, aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate.
