Narcolessia di tipo 1, nuovi dati di efficacia, sicurezza e tollerabilità su alixorexton
Alixorexton, agonista orale del recettore dell’orexina 2 (OX2R), potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per la narcolessia di tipo 1. In uno studio randomizzato di fase 2, la somministrazione una volta al giorno per sei settimane ha determinato miglioramenti clinicamente significativi, comprendenti la capacità di mantenere la veglia, l’eccessiva sonnolenza diurna e la cataplessia. Secondo quanto pubblicato sulla rivista “Lancet Neurology”, il trattamento è risultato inoltre generalmente ben tollerato, con eventi avversi coerenti con gli effetti noti degli agonisti OX2R.
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto adulti tra 18 e 70 anni con narcolessia di tipo 1, reclutati in 46 ospedali e centri di ricerca privati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. La diagnosi era stata formulata secondo l’International Classification of Sleep Disorders, Third Edition, e confermata mediante polisonnografia notturna e Multiple Sleep Latency Test oppure sulla base delle concentrazioni di ipocretina-1 nel liquido cerebrospinale.
Tra il 24 maggio 2024 e il 5 maggio 2025 sono stati sottoposti a screening 153 soggetti e 92 sono stati randomizzati a ricevere alixorexton alla dose di 4 mg (23 pazienti), 6 mg (22) o 8 mg (24), oppure placebo (23), una volta al giorno per sei settimane. L’età media dei partecipanti era di 33,5 anni (DS 12,1); 57, pari al 62%, erano donne e 35, il 38%, uomini.
L’endpoint primario era la variazione rispetto al basale della latenza media del sonno (MSL) rilevata con Maintenance of Wakefulness Test (MWT) alla sesta settimana. I risultati hanno evidenziato una netta differenza rispetto al placebo. A sei settimane, la MSL osservata era infatti di 2,3 minuti (DS 2,7) nel gruppo placebo, contro 24,0 minuti (8,7) con alixorexton 4 mg, 25,9 minuti (9,4) con 6 mg e 28,2 minuti (11,4) con 8 mg.
Considerando la variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale e corretta per il placebo, il miglioramento della MSL è stato di 22,2 minuti con 4 mg (IC al 95%: 17,2-27,2; p aggiustato= 0,0099), di 24,1 minuti con 6 mg (IC al 95%: 19,0-29,1; p aggiustato< 0,0001) e di 26,0 minuti con 8 mg (IC al 95%: 21,0-31,0; p aggiustato< 0,0001).
Sul versante della sicurezza, gli eventi avversi emergenti durante il trattamento osservati entro la sesta settimana in almeno il 5% dei pazienti trattati con alixorexton e con frequenza superiore rispetto al placebo sono stati soprattutto pollachiuria, segnalata in 38 partecipanti (55%), insonnia in 19 (28%) e ipersecrezione salivare in 17 (25%). Urgenza minzionale e visione offuscata sono state riportate ciascuna in 10 pazienti (14%), mentre cinque partecipanti (7%) hanno manifestato iperidrosi.
Nel complesso, i dati dello studio di fase 2 indicano che l’agonismo di OX2R con alixorexton può determinare miglioramenti clinicamente significativi dopo sei settimane nei pazienti con narcolessia di tipo 1, con benefici sulla veglia, sull’eccessiva sonnolenza diurna e sulla cataplessia. Il profilo di tollerabilità osservato e l’entità dell’effetto sulla capacità di mantenere la veglia forniscono, secondo gli autori, il razionale per proseguire lo sviluppo clinico di alixorexton con una valutazione di fase 3.
