Demenza frontotemporale da mutazione GRN: nuove frontiere della terapia genica
Lo studio ASPIRE-FTD, avviato presso l’Istituto neurologico Carlo Besta di Milano, esplora sicurezza ed efficacia preliminare della metodica AVB-101 mediante somministrazione stereotassica talamica
Caratterizzata da un’elevata eterogeneità di manifestazioni, la demenza fronto-temporale (FTD) rappresenta la causa più frequente di demenza nei soggetti di età inferiore ai 65 anni. Nei pazienti portatori di mutazioni del gene GRN, la patologia è legata a una ridotta produzione di progranulina, proteina coinvolta nella sopravvivenza neuronale e nella regolazione dei processi infiammatori cerebrali.
A oggi, non sono disponibili trattamenti in grado di intervenire sui meccanismi patogenetici alla base della FTD-GRN. Una nuova prospettiva tuttavia si apre con una terapia genica, denominata AVB-101, destinata a pazienti affetti da FTD-GRN, attualmente in fase di sperimentazione presso l’Istituto Neurologico Carlo Besta, nell’ambito dello studio multicentrico, open-label, di fase 1/2, condotto su un limitato numero di pazienti a livello globale. L’obiettivo primario è la valutazione della sicurezza della terapia; tra gli endpoint secondari rientra l’analisi dell’efficacia preliminare nel contrastare la progressione clinica della malattia. In caso di risultati positivi nella fase iniziale, lo studio potrebbe essere esteso a una popolazione più ampia di pazienti affetti da FTD-GRN.
L’avvio dello studio in Italia rappresenta un passaggio rilevante per la ricerca traslazionale sulle demenze neurodegenerative. Se il ripristino dei livelli di progranulina tramite terapia genica si dimostrasse efficace e sicuro, AVB-101 potrebbe aprire la strada a un approccio modificante la malattia per una forma di demenza attualmente priva di opzioni terapeutiche causali.
Per i clinici coinvolti nella gestione delle demenze a esordio precoce, ASPIRE-FTD costituisce un esempio concreto di come l’integrazione tra genetica, neurobiologia e neurochirurgia possa tradursi in nuove strategie terapeutiche con potenziale impatto sulla pratica clinica futura.
AVB-101 è una terapia genica sperimentale somministrata una sola volta, progettata per trasferire una copia funzionale del gene GRN direttamente nel sistema nervoso centrale. L’obiettivo è ripristinare livelli adeguati di progranulina e, potenzialmente, rallentare o arrestare la progressione della malattia. Il trattamento viene somministrato mediante una procedura neurochirurgica stereotassica minimamente invasiva, con infusioni mirate nel talamo, struttura chiave per la connettività cerebrale e con proiezioni diffuse verso la corteccia, una delle principali aree coinvolte nella FTD-GRN.
La procedura viene eseguita sotto guida di risonanza magnetica intraoperatoria, permettendo una verifica in tempo reale del corretto posizionamento della cannula e della distribuzione dell’infusione, con potenziali vantaggi in termini di precisione e sicurezza chirurgica. La somministrazione diretta nel talamo consente di bypassare la barriera emato-encefalica, concentrando l’esposizione del vettore virale esclusivamente a livello cerebrale. Questo approccio potrebbe ridurre la dose complessiva necessaria e limitare l’esposizione sistemica, migliorando il profilo di sicurezza del trattamento.
Il dott. Vincenzo Levi, neurochirurgo funzionale e sub investigator (Sub-I) del trial clinico, ha dichiarato:
Il Dipartimento di Neurochirurgia dell’Istituto Carlo Besta è sempre stato all’avanguardia nelle terapie e nelle tecnologie innovative. Da un punto di vista chirurgico, va sottolineato come il bypass della barriera emato-encefalica possa aumentare la possibilità di ripristinare i livelli di progranulina in questi pazienti, con l’intento di rallentare o arrestare – qualora tale approccio si rivelasse realmente efficace – la progressione della FTD-GRN. Inoltre, l’esecuzione dell’intervento chirurgico sotto guida RM migliora la sicurezza e fornisce una conferma in tempo reale del posizionamento della cannula e della copertura dell’infusione. In qualità di uno dei centri leader a livello nazionale nel campo della neurochirurgia, siamo entusiasti di sostenere questo importante studio di terapia genica nella nostra struttura dotata di risonanza magnetica intraoperatoria.”
