Narcolessia di tipo 1, nuovo trattamento sperimentale si rivela promettente
Un fattore chiave per l’insonnia, l’eccessiva sonnolenza diurna, e i disturbi del sonno in generale è il sistema dell’orexina, un peptide prodotto dalle cellule di una piccola area dell’ipotalamo, da cui originano proiezioni verso praticamente tutte le regioni cerebrali (1).
L’equilibrio della bilancia morfeica (2) è gestito dal neurotrasmettitore adenosina che promuove il sonno insieme all’orexina responsabile del network di mantenimento dello stato di veglia.
Da quando quest’ultima è stata scoperta negli anni 2000 è divenuta il marker elettivo della più antica patologia morfeica, la narcolessia, descritta nel 1880 da Gelineau (3). Negli anni sono emerse anche sue correlazioni con la demenza e uno studio del 2018 ha indicato che la comparsa di narcolessia nell’anziano può essere un segno prodromico di LBD, la demenza a corpi di Lewy (4).
Dal 2014 la narcolessia con cataplessia, caratterizzata da una estrema riduzione del numero dei neuroni ipotalamici orexinergici, è stata riclassificata in narcolessia di tipo 1 per distinguerla dalle altre forme con disfunzione del sistema orexinergico meno gravi chiamate narcolessia di tipo 2.
Chi soffre di narcolessia di tipo 1 oltre a soffrire di una gravissima sonnolenza, è improvvisamente colpito da cataplessia, la improvvisa perdita del tono muscolare provocata da una emozione tanto grave da provocare cadute per terra che spesso vengono scambiate per crisi epilettiche.
Valutazione del profilo di efficacia e sicurezza di un nuovo agonista orale selettivo per il recettore 2 dell’orexina
Molteplici sono state finora le ricerche su molecole di sintesi in grado di agire sia attivando che inibendo i recettori orexinergici, utilizzabili rispettivamente sulla narcolessia e sull’insonnia.
Negli ultimi anni sono stati trovati trattamenti efficaci, ma il loro principale tallone d’Achille era l’epatotossicità (5).
Sull’ultimo New England Journal of Medicine (6) è stato pubblicato uno studio internazionale a cui ha partecipato anche l’IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna che descrive l’efficacia e la sicurezza di un nuovo orexinergico selettivo per il recettore OX2R.
La nuova molecola chiamata oveporexton (TAK-861) è un agonista selettivo orale del recettore 2 orexinergico che ottiene risultati superiori a quelli dei precedenti trattamenti sulla vigilanza, sulla cataplessia, sul miglioramento del sonno e sul funzionamento diurno, ma senza nessun effetto collaterale sul fegato.
Lo studio
Pur non essendo nato come studio di confronto, i miglioramenti medi osservati sono risultati così superiori a quelli medi di 2-12 minuti osservati con gli altri farmaci anti-narcolettici attualmente disponibili, che ha finito per diventarlo in maniera indiretta.
Si è trattato di uno studio in doppio cieco di fase 2 con controllo placebo ed end-point a 8 settimane su 161 soggetti di ambo i sessi con età media di 34 anni e diagnosi di narcolessia di tipo 1 (il 52% erano donne) nordamericani, asiatici, australiani ed europei divisi in gruppi paralleli randomizzati per i 3 diversi dosaggi utilizzati e per il placebo.
Alla fine sono stati riportati significativi miglioramenti nelle misure oggettive di veglia e ancor più marcati nelle misure autoriferite di sonnolenza diurna.
Tutti i dosaggi utilizzati hanno inoltre migliorato la frequenza della cataplessia con una maggior significatività rispetto al placebo per le dosi di 2 mg e 5 mg bis in die. Giuseppe Plazzi, neurologo, coordinatore del Centro per la Narcolessia e dei Disturbi del Sonno dell’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna e Professore di Neuropsichiatria infantile e dell’adolescenza dell’Università di Modena e Reggio Emilia, co-principal investigator dello studio, dichiara:
i risultati dello studio di fase 2b con oveporexton (TAK-861) indicano che il ripristino del segnale orexinergico consente ai pazienti con narcolessia di tipo 1 non solo di raggiungere livelli di veglia quasi normali, ma influenza positivamente un ampio spettro di sintomi tipici di una malattia che impatta sfavorevolmente funzionamento, qualità di vita, produttività, e sicurezza dell’individuo affetto. Oveporexton è un agonista sintetico del recettore 2 dell’orexina, impatta quindi direttamente sulle cause alla base della NT1. I risultati di fase 2b suggeriscono che ripristinare il segnale dell’orexina può aiutare le persone con narcolessia di tipo 1 a raggiungere livelli di veglia normali, influenzando positivamente allo stesso tempo lo spettro più ampio della malattia”.
Gli effetti collaterali sono stati del 46% in più rispetto al placebo, ma tutti erano di entità lieve/moderata e nessuno tale da indurre interruzione dello studio. Soprattutto non è stata rilevata alcuna epatotossicità, nè alterazioni a carico del sistema emuntorio e cardiocircolatorio.
Con i dosaggi giornalieri fino a 7 mg i miglioramenti clinicamente significativi dose-dipendenti riportati rispetto al placebo nelle misure oggettive di veglia e in quelle auto-riportate di sonnolenza diurna, nella frequenza di cataplessia, nella qualità di vita alla scala SF-36 e nella gravità di malattia alla scala NSS-CT non sono mai risultati associati ad epatotossicità.
Referenze bibliografiche
https://journals.lww.com/aips/fulltext/2024/08020/the_orexinergic_system__neurobiology_and_clinical.1.aspx
https://doi.org/10.1152/jn.00873.2006
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2564780
https://academic.oup.com/sleep/article/41/suppl_1/A413/4989072
https://www.aifa.gov.it/-/fda-approva-nuovo-tipo-di-farmaco-per-l-insonnia
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405847
