La mappa psichedelica. Recettori cerebrali e sostanze psicoattive

a cura di Cesare Peccarisi

Gli allucinogeni possono rivelarsi la nuova frontiera per un migliore trattamento delle patologie neuropsichiatriche: uno studio appena pubblicato dai ricercatori dell’Università di Montreal diretti da Danilo Bzdok (1) ha messo a punto un learning system computerizzato che individua l’esatta combinazione dei neurotrasmettitori implicati nello stato di coscienza esperienziale normale sulla cui natura si discute da tempo (2).

“Il recente impiego clinico di sostanze come cannabis e ketamina hanno risvegliato l’interesse per questi composti, così chiamati nel ‘900 dallo psichiatra inglese Humphrey Osmond che derivò la loro definizione dal greco psychikí ekdílosi, cioè manifestazione della mente (3) – racconta Bzdok – In base alle simili proprietà farmacologiche e ai comuni effetti clinici furono inizialmente inseriti in un’unica classe che comprendeva LSD, psilocibina, mescalina o dimetiltriptamina, per essere poi meglio differenziati con l’inclusione di sostanze dissociative che avevano un target diverso come la fenciclidina, la cosiddetta polvere d’angelo, e l’NMDA, cioè la 3,4-metil-enediossimetamfetamina meglio nota come ecstasy e la ketamina, Nell’ultimo decennio queste sostanze hanno prodotto interessanti risultati nel trattamento palliativo di disturbi come depressione, ansia, abuso di sostanze (4) e ciò ha spinto la ricerca verso nuove sostanze di sintesi per un utilizzo clinico da sottoporre al giudizio della FDA insieme ad altri composti già in circolazione”.

L’uso ricreativo. Non va comunque dimenticato che il loro uso a scopo ricreativo non soggetto a prescrizione può rappresentare una sfida etica anche in considerazione delle valenze culturali legate al loro impiego in ambito mistico-religioso, nonché in quello medico-legale ad esempio in sede di interrogatorio o nelle tecniche di avviamento psicosociale (5), tutte situazioni che possono ingenerare la percezione di una minaccia verso una svolta farmacologica della società non dissimile da quella che 50 anni fa suscitò l’arrivo della pillola della felicità, il famoso Prozac (6).

Il primo studio rigoroso. Comunque gli studi finora condotti hanno avuto grosse limitazioni metodologiche come follow-up troppo brevi, mancanza di studi in cieco o di confronto, verifica dei dosaggi, variabilità del setting di valutazione, ecc. (7). Tramite l’algoritmo usato dai ricercatori canadesi, invece, sono stati valutati soggetti che avevano assunto da una a 27 differenti sostanze e sono state individuate 6.850 combinazioni alle quali il sistema intelligente ha abbinato 40 diversi sottotipi recettoriali in base alla concordanza statistica con un metodo di analisi linguistica delle descrizioni di alterazione della coscienza fornite dai soggetti (un vocabolario di 14.410 parole) tratte dal database dell’Erowid Center (8) che raccoglie testimonianze dirette delle esperienze suscitate da sostanze psicoattive.

Mappa psichedelica. La successiva correlazione è stata quella con le aree cerebrali in cui i siti recettoriali individuati erano più rappresentati e tramite probe di ibridizzazione genetica i ricercatori canadesi hanno creato una mappa cerebrale recettoriale che hanno correlato all’esperienza soggettiva registrata fino ad avere una localizzazione cerebrale dell’esperienza psichedelica (vedi immagine).

Disponendo di un’impronta funzionale univoca per ogni neurotrasmettitore, la sua associazione ad ogni contesto esperienziale ha disegnato una mappatura dei sistemi neurotrasmettitoriali dell’esperienza psichedelica.

Non solo 5HT2A. L’applicazione di strumenti algoritmici computazionali promette di bypassare l’imprecisione della diagnosi psichiatrica (9) collegando le misurazioni del comportamento a specifici dati fisiologici: per molto tempo il recettore serotoninergico 5H2a è stato ritenuto, ad esempio, un potenziale mediatore dell’esperienza allucinogena, ma non era mai stato chiarito se le differenze esperenziali riferite dai vari soggetti derivassero dalla variabilità interindividuale per questo recettore oppure dal concorso dell’ampia gamma dei suoi sottorecettori in risposta alle sostanze psicoattive: ora  diventa invece possibile capire quali meccanismi subrecettoriali vengono avviati nelle specifiche aree recettoriali.

Esperienza mistica. La cosiddetta esperienza mistica, corrispondente alla più laica dissoluzione dell’ego cioè allo sgretolarsi dei confini del mondo esterno rispetto al sé (10), sembrano legati al recettore 5- HT2a così come ai 5-HT2c, 5-HT21a e 5- HT2b, nonché ai recettori adrenergici a-22a e ai D2.

Le alterazioni della percezione sensoriale sarebbero associate al recettore 5-HT2a per quanto riguarda quella visiva, mentre nell’esperienza trascendentale spazio-temporale così come in quella nell’espansione mentale del sé sarebbero coinvolti i recettori dopaminergici e oppiatergici.

Le allucinazioni uditive sembrano invece frutto di un mix di recettori espressi lungo tutta la corteccia uditiva.

Inversione del controllo. Le sostanze psichedeliche sembrano ridurre transitoriamente il controllo dall’alto verso il basso delle regioni cerebrali evolutivamente più sviluppate, amplificando allo stesso tempo l’elaborazione sensoriale delle più primitiva cortecce sensoriali primarie dal basso verso l’alto.

I 40 siti recettoriali implicati sono:

•  5-HT (5HT2A, 5HT2C, 5HT2B, 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT5A, 5HT6, 5HT7),
• Adrenergici (a-1A, a-1B, a-2A, a- 2B, a- 2C, b-1, b-2)
• Ligandi canali ionici del calcio (CA +)
• Recettori oppioidi delta (DO R)
• Dopaminergici (D1. D2, D3, D4, D5)
• Trasportatore della dopamina (DAT)
• Recettori istaminergici (H1, H2)
• Recettori imidazolinici (I1)
• Recettori oppioidergici-K (KO R)
• Recettori oppioidergici-M (MO R)
• Recettori muscarinici (M1, M2, M3, M4, M5)
• Recettori NMDA (recettori centrali dell’N-metil-D-aspartato per le aree sensitive unimodali)
• Trasportatore della noradrenalina (NE T)
• Trasportatore della serotonina (SE RT)
• Recettori sigma (s-1, s-2)

Disritmia talamo-corticale. Evidenze preliminari dei ricercatori dell’Università Gabriele D’Annunzio diretti dal Professor Sensi, Ordinario di Neurologia e Direttore del locale Dipartimento of Neuroscience, Imaging and Clinical Science, nonchè, dal 2019, Coordinatore del Gruppo Italiano di ricerca psichedelica, hanno fatto postulare una comune causa fra lo stato allucinatorio da sostanze e quello di patologie come la psicosi in corso di demenza a corpi di Levi o di Parkinson-demenza: una disritmia talamo-corticale che produce la perdita delle fini modulazioni cortico-corticali, mandando in tilt il Default Mode Network.

A questo si associa la perdita di capacità di filtro talamico nella distinzione fra imput interni ed esterni e ciò esaspera la perdita funzionale del DMN con lo sviluppo di stati di coscienza onirici, dissociativi e alterati.

Se il dato sarà confermato la correzione di tale disritmia può diventare un target di ricerca clinica e di trattamento dalle molteplici applicazioni che spaziano dall’abuso di sostanze ai disturbi del movimento o di altre condizioni patologiche caratterizzate da alterazioni della coscienza come quelle che ad esempio si verificano nel sonno REM o in varie malattie psichiatriche.

BIBLIOGRAFIA

1. Galen Ballentine, et al. Trips and neurotransmitters: Discovering principled patterns across 6850 hallucinogenic experiences, Science Advances, 16 Mar 2022, Vol 8, Issue 11; DOI: 10.1126/sciadv.abl6989

2. Voorhees, Burton. 2000. Dennett and the deep blue sea. Journal of Consciousness Studies 7 (3): 53–69

3. Benjamin Kelmendi et al: Psychedelics, Vol.32, Issue 2, 2022, R63-R67, Current Biology

4. Chi T, Gold JA. A review of emerging therapeutic potential of psychedelic drugs in the treatment of psychiatric illnesses. J Neurol Sci 2020; 411:116715

5. JA. Lieberman: Back to the Future — The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs, The New England Journal of Medicine, April 15, 2021, DOI: 10.1056/NEJMe2102835

6. Katherine Sharpe: The silence of prozac, The Lancet Psychiatry, Vol 2, Issue 10, 871-873, October 01, 2015, DOI: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(15)00430-7

7. JA. Lieberman: Back to the Future — The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs, The New England Journal of Medicine, 384;15, April 15, 2021

8. Erowid.org

9. Bessie O'Dell, et al: Building trust in artificial intelligence and new technologies in mental health

10. Smith WR, Sisti D.: Ethics and ego dissolution: the case of psilocybin. J Med Ethics 2020 May 27, DOI: 10.1056/NEJMe210283