Neuro Covid come paradigma dei possibili esiti di nuovi patogeni

In un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Nature Reviews Disease Primers, il gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università di Milano e dell’Ospedale San Paolo di Milano, guidato e coordinato dal Prof. Alberto Priori, illustra le più recenti scoperte riguardo le manifestazioni neurologiche indotte da SARS-CoV-2.

La revisione dei dati disponibili sulle sequele neurologiche del COVID è stata condotta in collaborazione con università internazionali – tra cui Yale University, University of California, University of London – con l’obiettivo di approfondire i meccanismi d’azione attraverso i quali SARS-CoV-2 può attaccare il sistema nervoso. Una visione d’insieme contenuta anche nel volume “Neurology of Covid-19” (Edizioni UNIMI), testo di riferimento della World Federation of Neurology (WFN) e di cui il Prof. Priori è stato coordinatore, che illustra le complicanze neurologiche, neuropsichiatriche e cognitive di COVID-19.

In aggiunta alle manifestazioni neurologiche della fase acuta di malattia, la sindrome da Long-Covid può iniziare a manifestarsi entro tre mesi dall’infezione acuta, con sintomi che persistono -continuativamente o con andamento intermittente- fino almeno ad un anno. Si stima che tale condizione possa interessare fino a 400 milioni di persone a livello globale, con una incidenza del 5%-20% nella popolazione generale, e fino al 50% tra i pazienti ospedalizzati per infezione da SARS-CoV-2.

A Tommaso Bocci, docente di Neurologia presso l’Università di Milano, abbiamo chiesto di approfondire questi temi.

Prof. Bocci, come si è svolta la ricerca che ha condotto alla pubblicazione di questo lavoro?

Si tratta di una revisione della letteratura che prende spunto da una serie di articoli di ricerca prodotti, sin dagli albori della pandemia, dal Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università di Milano e dell’ospedale San Paolo. Nel 2020 sono stati pubblicati lavori che sottolineavano come SARS-CoV-2 inducesse varie complicanze neurologiche, nel lungo e nel breve termine. Nelle fasi acute di malattia, quando l’attenzione era correttamente concentrata sulla polmonite, abbiamo ipotizzato che l’insufficienza respiratoria potesse dipendere anche da meccanismi neurologici, un sospetto poi confermato da successivi studi clinici, neuropatologici e neurofisiologici. Oggi con questo lavoro sono stati approfonditi i meccanismi di danno, sia diretti che indiretti, attraverso i quali i nuovi virus possono attaccare il sistema nervoso centrale. Da questo punto di vista, quindi, è fondamentale sottolineare che SARS-CoV-2 debba essere considerato come esempio paradigmatico dei virus emergenti.”

Come si è arrivati a stabilire il nesso tra Covid-19 e danni sul sistema nervoso centrale?

Nelle prime fasi della pandemia, osservando i pazienti ricoverati in rianimazione, ci siamo accorti dell’esistenza di meccanismi di danno neurologico, in acuto, in grado di compromettere e rendere ancor più drammatica l’insufficienza respiratoria legata alla polmonite interstiziale. Si sente spesso parlare della cosiddetta nebbia cognitiva associata a COVID-19, ma esistono altre manifestazioni ad andamento cronico come dolori muscolari, estremo affaticamento, maggiore facilità allo sviluppo di altre infezioni, sia nel bambino sia nell’adulto. E inoltre ansia, depressione, cefalee ricorrenti, disturbi del sonno, neuropatie, alterazioni del gusto e dell’olfatto e vertigini.

I meccanismi che le determinano possono essere diretti e indiretti. Nel primo caso è stata riscontrata una propensione del virus a penetrare nelle cellule nervose e a danneggiarle dall’interno. Inoltre, grazie a studi neuropatologici su pazienti deceduti, è stato constatato come il virus prediliga i neuroni del tronco encefalico, particolarmente importanti per la regolazione di capacità vitali come respirazione e frequenza cardiaca. I meccanismi di danno indiretto sono invece legati all’infiammazione, quindi a tutti quei processi devastanti che si verificano in corso di infezione e che possono persistere per settimane o, addirittura, mesi.”

Si è giunti alla definizione di NeuroCovid; come si manifesta la patologia a livello psicologico e del sistema nervoso centrale e periferico?

Da un punto di vista di sintomi psicologici o neuropsichiatrici, alla nebbia cognitiva possiamo aggiungere quadri di fatica, ridotta iniziativa, talora di vera e propria apatia. Queste manifestazioni sono correlate a una ridotta attivazione delle aree che sovraintendono alla memoria, come confermato da studi di neuro-imaging e medicina nucleare. L’aspetto positivo è che tali fenomeni, nella maggior parte dei casi, tendono a regredire dopo circa 12 mesi dall’infezione, che può essere anche paucisintomatica. Va infatti sottolineato che i sintomi psicologici e neuropsichiatrici non correlano necessariamente con la gravità dell’infezione primaria.

Un aspetto importante che vorrei citare riguarda il ruolo di Neuropediatra e Neuropsichiatra infantile; nel periodo post-pandemico che stiamo vivendo, complicanze come la sindrome della fatica cronica e l’apatia risultano infatti molto più frequenti nei bambini rispetto agli adulti, nonostante durante l’infanzia si siano osservate forme primarie di malattia tendenzialmente meno gravi.

Quando si sviluppano i sintomi neurologici rispetto al momento dell’infezione primaria?

In genere i sintomi cognitivi si sviluppano nelle settimane immediatamente successive alla risoluzione dell’infezione, e tendono a durare circa un anno. Per quanto riguarda altre manifestazioni neurologiche molto gravi e più direttamente collegate con la severità dell’infezione primaria, come ictus, crisi epilettiche o neuropatie, queste si sviluppano durante la fase acuta. Gli studi, inclusi i nostri, concordano nel porre a 12 mesi la regressione dei sintomi neuropsichiatrici, nella stragrande maggioranza dei pazienti.”

Covid-19 è in grado di attivare o accelerare anche i meccanismi che portano alla neurodegenerazione, e alle patologie correlate?

Dobbiamo considerare la possibilità che l’infezione possa indurre un aumento dell’incidenza di malattia di Parkinson nei prossimi anni, quasi una sorta di “pandemia nascosta”. Questo perché molti dei neuroni che il virus predilige colpire si trovano nelle stesse aree e nuclei cerebrali da cui si ritiene che parta la neurodegenerazione alla base della malattia di Parkinson.

Se pur ancora in assenza di dati certi, posso dire che sono stati descritti alcuni casi giovanili di pazienti -senza familiarità- che dopo un’infezione, spesso paucisintomatica, hanno sviluppato una forma di Parkinson farmaco-sensibile, nella maggior parte dei casi caratterizzata da esordio con tremore artuale. Tale fenomeno potrebbe riguardare tutte le patologie neurodegenerative, inclusa la malattia di Alzheimer e altri disturbi del movimento; quello che colpisce, ribadisco, è che SARS-CoV-2 e malattia di Parkinson condividano le stesse vie nervose a livello di tronco dell’encefalo, con una progressione definita “ascendente” che porta alla degenerazione e successiva compromissione di altre aree.

Quale dovrebbe essere il monitoraggio dei pazienti per prevenire o intercettare queste evoluzioni?

I medici di medicina generale dovrebbero conoscere e riconoscere manifestazioni come decadimento cognitivo, apatia, fatica e il rischio di quadri parkinsoniani. Questo permette di indirizzare il paziente a un centro di terzo livello; presso l’Ospedale San Paolo di Milano tuttora esiste un ambulatorio che si occupa di NeuroCovid. È importante informare il paziente che la maggior parte dei sintomi neuropsichiatrici e psicologici può regredire spontaneamente dopo 12 mesi, ma non bisogna sottovalutarli.

Quale messaggio si sente di trasmettere alla medicina del territorio?

Purtroppo, molti medici, anche specialisti, pensano all’infezione da SARS-CoV-2 come a qualcosa di superato, ma è stata un banco di prova e rappresenta tuttora uno spunto per studiare meglio i virus emergenti come problema di salute globale. Le manifestazioni, acute e croniche, indotte da questo virus mostrano lo stesso fenotipo di altri patogeni emergenti, seppur appartenenti a famiglie diverse, come Zika o West Nile virus. Ad esempio, alcune malattie che colpiscono i nervi periferici, come le sindromi di Guillain-Barré -considerate comunemente patologie rare- sono diventate molto più frequenti dopo COVID-19, e risultano ancor più frequenti nelle aree dove altri nuovi virus sono endemici.

Un messaggio importante è quello di non sottovalutare la correlazione temporale tra infezione primaria e successive manifestazioni cliniche. Di fronte a patologie croniche in pazienti senza predisposizione, è necessario chiedere ai pazienti che lamentano sintomi se abbiano o meno contratto un’infezione da SARS-CoV-2, e verificare se questi siano insorti prima o dopo l’infezione. Mi preme sottolineare che esisteva una Neurologia, e una Medicina, prima di COVID-19, e ne esisterà una diversa dopo, per cui la stessa malattia può assumere manifestazioni diverse se indotta o temporalmente correlata a COVID-19, necessitando di un approccio farmacologico diverso e condiviso a livello multidisciplinare.