Malattia di Parkinson: vantaggi di selegilina in associazione a levodopa

La selegilina si conferma un’opzione efficace nel trattamento della malattia di Parkinson, in particolare quando utilizzata in associazione a levodopa. È quanto emerge da una metanalisi a confronti multipli pubblicata sullo “European Journal of Clinical Pharmacology”, nella quale la selegilina ha ottenuto la stima di efficacia più elevata tra i sette farmaci analizzati come terapia aggiuntiva. I risultati suggeriscono un possibile vantaggio rispetto ad altre opzioni terapeutiche, limitato tuttavia dall’incertezza statistica intrinseca al metodo di analisi.
Lo studio ha incluso 79 pubblicazioni relative a studi clinici randomizzati, per un totale di 20.773 pazienti. Di questi, 8.381 erano trattati con dopaminoagonisti e 3736 con inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B), in monoterapia o in associazione a levodopa. Gli altri pazienti ricevevano placebo (3.386), placebo più levodopa (4.077), levodopa da sola (884) oppure entacapone (309).
I ricercatori hanno confrontato quattro dopaminoagonisti, cabergolina, pramipexolo, ropinirolo e rotigotina, e tre inibitori delle MAO-B, selegilina, rasagilina e safinamide. Attraverso un modello statistico bayesiano, sono stati integrati i risultati dei diversi studi, effettuando confronti diretti e indiretti tra i trattamenti. Gli endpoint comprendevano la risposta clinica, definita attraverso un miglioramento alla scala Clinical Global Impressions (CGI) oppure una riduzione di almeno il 20% del punteggio alla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), gli eventi avversi gravi e le interruzioni terapeutiche.

Selegilina e levodopa: risultati favorevoli nella terapia combinata
Nell’analisi dei trattamenti in associazione a levodopa, tutti i farmaci considerati hanno mostrato un’efficacia superiore al placebo aggiunto a levodopa.
La selegilina ha registrato la stima di effetto relativo più elevata, pari a 2,316 (intervallo di credibilità al 95%: 1,819-2,951), seguita da pramipexolo con 2,091 (1,889-2,317) e ropinirolo con 2,037 (1,804-2,294). Valori inferiori sono stati osservati per rotigotina, 1,912 (1,716-2,129), cabergolina, 1,664 (1,113-2,418), rasagilina, 1,584 (1,379-1,820), e safinamide, 1,179 (1,031-1,352).
Nel modello probabilistico utilizzato, la selegilina presentava una probabilità stimata del 76% di risultare più efficace del pramipexolo e dell’81% rispetto al ropinirolo. Si tratta di risultati che indicano una tendenza favorevole alla selegilina, ma che non escludono l’incertezza nei confronti tra i singoli farmaci.
Un elemento di interesse è rappresentato dalla coerenza con una precedente analisi degli stessi autori, dedicata esclusivamente agli inibitori delle MAO-B. Anche ampliando il confronto ai dopaminoagonisti, la selegilina ha mantenuto il posizionamento più favorevole nella graduatoria delle terapie aggiuntive alla levodopa. L’analisi ha inoltre evidenziato un maggiore effetto terapeutico nei pazienti con una durata di malattia più lunga e in quelli trattati con dosaggi più elevati, senza modifiche sostanziali nella graduatoria dei farmaci.

Efficacia documentata anche in monoterapia
Risultati positivi per la selegilina sono emersi anche nell’analisi della monoterapia, sebbene in questo contesto altri farmaci abbiano ottenuto stime di efficacia superiori.
Rispetto al placebo, la selegilina ha mostrato un effetto relativo pari a 1,697 (1,491-1,924), vicino a quello di pramipexolo, 1,774 (1,607-1,958), rotigotina, 1,745 (1,514-2,009), e rasagilina, 1,657 (1,509-1,818).
Il ropinirolo ha registrato la stima più elevata, pari a 2,171 (1,888-2,489), seguito dalla levodopa con 2,017 (1,733-2,336). La safinamide, invece, non ha mostrato un’efficacia chiaramente superiore al placebo, considerando l’ampiezza dell’intervallo di credibilità.
La durata degli studi è risultata associata all’effetto terapeutico: dopo l’aggiustamento per questo parametro, la rasagilina migliorava il proprio posizionamento nella graduatoria, mentre la selegilina manteneva un effetto favorevole rispetto al placebo, con una stima pari a 1,663 (1,463-1,884).

Sicurezza e continuità terapeutica
Per quanto riguarda la sicurezza, la metanalisi non ha evidenziato un aumento del rischio di eventi avversi gravi associato alla selegilina, né in monoterapia né in combinazione con levodopa.
Il rischio relativo di eventi avversi gravi era pari a 0,789 (0,285-1,714) in monoterapia e a 1,045 (0,818-1,394) in associazione a levodopa, rispetto ai rispettivi gruppi di controllo. Questi dati non indicano differenze statisticamente evidenti, ma non permettono di escludere completamente possibili differenze di rischio.
Anche le interruzioni terapeutiche non sono risultate significativamente più frequenti con selegilina rispetto al placebo. Il rischio relativo era pari a 1,175 (0,860-1,592) in monoterapia e a 0,955 (0,774-1,159) in associazione a levodopa.

Conclusioni
La selegilina emerge quindi come una delle opzioni di interesse nella terapia aggiuntiva alla levodopa, grazie all’efficacia documentata e all’assenza di un incremento rilevato degli eventi avversi gravi. Il suo posizionamento favorevole nella metanalisi rappresenta un elemento da considerare nella valutazione terapeutica, piuttosto che una dimostrazione conclusiva di superiorità rispetto alle alternative disponibili. Come ribadiscono gli autori, la scelta farmacologica nella malattia di Parkinson deve comunque essere individualizzata, tenendo conto delle caratteristiche cliniche e delle esigenze di ciascun paziente.

Bibliografia

Binde CD, Tvete IF, Gåsemyr JI, et al. Comparative effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase type-B inhibitors for Parkinson's disease: a multiple treatment comparison meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2020;76(12):1731-1743