Encefalopatie epilettiche da varianti GOF di GABRB3: un modello murino svela il meccanismo dell’ipereccitabilità corticale
L’iperattività dei recettori GABAA dovuta a varianti gain-of-function (GOF) del gene GABRB3 può paradossalmente favorire l’ipereccitabilità delle reti neuronali attraverso un’alterazione del funzionamento degli interneuroni corticali. È questa la conclusione di uno studio sperimentale pubblicato sulla rivista “Brain” a prima firma di Chaseley McKenzie, delll’Università di Melboune a Parkville, in Australia, che identifica un nuovo meccanismo patogenetico delle encefalopatie dello sviluppo ed epilettiche (DEE) associate a varianti GOF dei recettori GABAA, offrendo al tempo stesso un nuovo modello preclinico per lo sviluppo di future strategie terapeutiche.
Aumento dell’attività dei recettori GABAA e predisposizione alle crisi epilettiche
Per chiarire come l’aumento dell’attività dei recettori GABAA possa tradursi in una maggiore predisposizione alle crisi epilettiche, i ricercatori hanno sviluppato un modello murino portatore della variante umana GABRB3 p.(Glu77Lys) (β3E77K), identificata in due persone con diagnosi di encefalopatia dello sviluppo ed epilettica.
Il modello ha evidenziato una marcata gravità del fenotipo già durante lo sviluppo embrionale, con una letalità prenatale compatibile con un importante impatto della variante nelle fasi più precoci dello sviluppo neurologico. Gli animali presentavano inoltre scariche elettroencefalografiche simili a complessi punta-onda, aggravate dal trattamento con vigabatrin e migliorate dal valproato, in accordo con quanto osservato nei pazienti portatori di varianti GOF di GABRB3. I topi mostravano anche una maggiore suscettibilità alle crisi indotte da agenti proconvulsivanti, un incremento diffuso della potenza spettrale dell’elettrocorticogramma, indicativo di ipereccitabilità corticale, oltre a ipoattività e riduzione della forza di presa agli esami neurologici.
Le registrazioni elettrofisiologiche ex vivo hanno confermato un aumento dell’ampiezza delle correnti mediate dai recettori GABAA sia nelle sinapsi eccitatorie sia in quelle inibitorie dell’ippocampo CA1, coerentemente con il fenotipo molecolare gain-of-function già descritto in precedenti studi funzionali. Nella corteccia, tuttavia, è emerso un quadro più complesso: negli interneuroni dello strato 2/3 risultavano aumentate le correnti sinaptiche mediate dai recettori GABAA, mentre le sinapsi dirette ai neuroni piramidali mostravano una riduzione delle correnti inibitorie.
Secondo gli autori, questo squilibrio determina un collasso dipendente dall’uso dell’inibizione feed-forward all’interno della rete degli interneuroni, con la conseguente perdita del controllo inibitorio sui neuroni piramidali e un aumento della loro eccitabilità. Le simulazioni computazionali hanno ulteriormente supportato questa interpretazione, mostrando che il rafforzamento della trasmissione GABAergica tra interneuroni riduce la conduttanza sinaptica inibitoria diretta alle cellule piramidali, favorendo così la disinibizione della rete corticale.
Gli autori concludono che la disfunzione dei circuiti degli interneuroni rappresenta un elemento chiave nella genesi dell’ipereccitabilità corticale associata alle varianti gain-of-function dei recettori GABAA. Oltre a chiarire un meccanismo patogenetico finora poco compreso delle encefalopatie epilettiche dello sviluppo, il modello murino β3E77K potrebbe costituire una piattaforma sperimentale per valutare nuovi approcci terapeutici mirati in questa rara forma di malattia.
