Parkinson, quanto pesa l’alterazione del microbiota intestinale sull’efficacia delle terapie a base di levodopa?

Un eccesso di Enterococcus faecalis nell’intestino dei pazienti con malattia di Parkinson (1, 2) può alterare il metabolismo della levodopa, farmaco di riferimento in questa malattia.

Vista la sua peculiare modalità di somministrazione si temeva per l’assorbimento e l’efficacia del cosiddetto LCIG, acronimo di levodopa-carbidopa intestinal gel, associazione nota in Italia come Duodopa somministrata nelle fasi avanzate di malattia per infusione percutanea continuativa tramite accesso gastro-digiunale.

Invece uno studio giapponese dell’Ehime University Graduate School of Medicine appena pubblicato su Movement Disorders (3) ha dimostrato che l’effetto delle alterazioni del microbiota intestinale parkinsoniano su questa terapia sono del tutto limitate.

Il razionale dello studio nipponico non è per nulla aleatorio in quanto almeno il 20% di questi pazienti è colpito da stipsi ostinata (4, 5) un fenomeno noto da tempo (6) e considerato la più frequente manifestazione disautonomica della malattia (7).

Il rallentamento del transito intestinale può interferire con il corretto assorbimento dei farmaci a cui si aggiunge l’uso smodato di lassativi: già un anno prima dell’esordio dei classici sintomi motori chi si ammalerà di Parkinson inizia a usarli con una frequenza superiore alla media (8).

Si va dalla soluzione isosmotica di macrogol (9) all’uso a breve termine di lubiprostone (10), sempre comunque da associare a corretti stili di vita come incremento dell’attività fisica e aumentata introduzione di liquidi e fibre con la dieta.

La dieta deve essere ipoproteica e quella vegetariana è ideale: l’alto contenuto di fibre si oppone alla stipsi, ma se si esagera lo svuotamento gastrico può rallentare per la lunga digestione, ritardando così la disponibilità duodenale di levodopa con fluttuazioni motorie di fine pasto per ritardata entrata in circolo del farmaco.

Secondo uno studio cino-americano (11) ideale è la Suan Cai, una zuppa di crauti cinesi fermentati che equilibra la crescita dei lattobacilli intestinali, la cui alterazione favorirebbe la formazione di α-sinucleina, la proteina alterata considerata marker della malattia (12).

I disturbi di transito sono strettamente connessi a importanti alterazioni del microbiota: era italiano uno dei primi studi (13) che indicava come le anomalie della motilità intestinale potessero alterare il microbiota favorendo un eccessivo sviluppo dei batteri nel piccolo intestino (14), condizione normalmente ostacolata dalla velocità del transito intestinale e da sostanze antibatteriche (enzimi e sali biliari) la cui produzione nel Parkinson è ridotta dalla disautonomia peristaltica a cui è legata anche la stipsi.

Un’ampia review di 10 anni dopo (15) ha confermato tali risultati indicando che dai 22 studi presi in esame risultava un’abbondanza di lattobacilli, Akkermansia e bifidobatteri e una riduzione di Lachnospiraceae e Faecalibacterium, delineando un quadro di disbiosi pro-infiammatoria che giustifica la sintomatologia gastrointestinale.

La generale riduzione di Faecalibacterium, Roseburia e Prevotella e l’aumento di Bifidobacterium e Lactobacillus potrebbero però essere in parte dovuti anche alle terapie croniche di questi pazienti, un aspetto che andrà indagato ulteriormente anche riguardo l’impiego di duodopa.

Bibliografia

1. Clarke G et al. Gut Reactions: Breaking Down Xenobiotic–Microbiome Interactions, Pharmacological Reviews April 2019, 71 (2) 198-224; DOI: https://doi.org/10.1124/pr.118.015768

2. Spanogiannopoulos P et al. The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism, Nature Reviews Microbiology, https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.17

3. Yamanishi Y et al. Impact of intestinal bacteria on levodopa pharmacokinetics in LCIG therapy. First published: 29 January 2022 https://doi.org/10.1002/mdc3.13417

4. Edwards LL et al. Characterization of swallowing and defecation in Parkinson’s disease. Am J Gastroenterol 1994; 89: 15–25

5. Edwards LL et al. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease: frequency and pathophysiology. Neurology 1992; 42: 726 –732

6. Kupsky WJ et al. Parkinson’s disease and megacolon: concentric hyaline inclusions (Lewy bodies) in enteric ganglion cells. Neurology 1987; 37: 1253–1255

7. Byrne KG et al. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease: a report of clinical experience at a single center J Clin Gastroenterol 1994; 19: 11–16

8. Darweesh SKL et al. Trends in the Incidence of Parkinson Disease in the General Population, The Rotterdam Study, Am J Epidemiol. 2016; 183(11): 1018-1026

9. Zangaglia R et al. Macrogol for the treatment of constipation in Parkinson’s disease. A randomized placebo-controlled study. Mov Disord 2007; 22: 1239-44.11

10. Ondo WG et al. Placebo-controlled trial of lubiprostone for constipation associated with Parkinson disease. Neurology May 9, 2012, doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182574f28 Neurology WNL.0b013e3182574f28

11. Li C et al. Gut Microbiota Differs Between Parkinson’s Disease Patients and Healthy Controls in Northeast China, Front. Mol. Neurosci., 11 July 2019, https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00171

12. Del Tredici K, Braak H. Sporadic Parkinson's disease: Development and distribution of α-synuclein pathology. Neuropathology and Applied Neurobiology 2015; Dec; doi: 10.1111/nan.12298

13. Gabrielli M et al. Prevalence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Parkinson's Disease. Movement Disorders; doi: 10.1002/mds.23566

14. Hawrelak JA, Myers SP. The causes of intestinal dysbiosis: a rewiew. Altern Med Rev 2004; Jun; 9(2): 180-97

15. Romano S et al. Meta-analysis of the Parkinson’s disease gut microbiome suggests alterations linked to intestinal inflammation. Parkinson’s Disease 2021; 7: 27; https://doi.org/10.1038/s41531-021-00156-z nature.com/npjparkd