Deterioramento cognitivo lieve, uno studio pilota sulla somministrazione di litio
L’ipotesi che una carenza di litio possa contribuire alla patogenesi della malattia di Alzheimer ha stimolato un rinnovato interesse verso questo farmaco, storicamente impiegato in ambito psichiatrico, come potenziale agente neuroprotettivo. In questo contesto si inserisce uno studio clinico pilota randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto presso la University of Pittsburgh School of Medicine tra il 2018 e il 2024, con un follow-up di due anni, che ha valutato fattibilità, sicurezza ed efficacia preliminare del carbonato di litio a basse dosi in soggetti anziani con deterioramento cognitivo lieve (Mild Cognitive Impairment, MCI). i risultati sono pubblicati su “JAMA Neurology” in un articolo a prima firma di Ariel Gildengers.
Sono stati valutati 170 individui, di cui 83 randomizzati e 80 effettivamente avviati al trattamento (41 nel gruppo litio e 39 nel gruppo placebo). I partecipanti, di età pari o superiore a 60 anni, erano privi di patologie neurologiche o psichiatriche maggiori e di controindicazioni al litio. L’analisi è stata condotta secondo il principio dell’intention-to-treat, utilizzando modelli lineari a effetti misti.
Lo studio prevedeva sei outcome coprimari prespecificati: tre cognitivi — tra cui il richiamo differito al California Verbal Learning Test (CVLT-II), il Brief Visuospatial Memory Test-Revised e il Preclinical Alzheimer Cognitive Composite — e tre biologico-strumentali, rappresentati dal volume ippocampale, dal volume corticale della sostanza grigia e dai livelli plasmatici di brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
Nessun beneficio clinicamente significativo
Nessuno dei sei endpoint ha raggiunto la soglia di significatività statistica prespecificata. Tuttavia, sul piano descrittivo, il declino della memoria verbale misurato al CVLT-II è risultato numericamente inferiore nel gruppo trattato con litio rispetto al placebo: il calo medio annuo è stato di 1,42 punti nel gruppo placebo contro 0,73 punti nel gruppo litio, con una differenza di 0,69 punti per anno (IC 95% 0,01–1,37; P = 0,05). Si tratta di un risultato al limite della significatività, che non soddisfa i criteri di efficacia stabiliti a priori ma suggerisce un possibile segnale da approfondire in studi di maggiori dimensioni.
Per quanto riguarda il neuroimaging, sia il volume ippocampale sia il volume corticale hanno mostrato una riduzione progressiva nel tempo in entrambi i gruppi, senza differenze significative nell’interazione trattamento-tempo. Anche i livelli di BDNF non hanno evidenziato variazioni differenziali attribuibili al trattamento.
Dal punto di vista della sicurezza, il litio a basse dosi si è dimostrato complessivamente ben tollerato in questa popolazione anziana, con un’incidenza di eventi avversi gravi sovrapponibile al placebo (29% nel gruppo litio versus 23% nel gruppo placebo) e nessun evento ritenuto sicuramente correlato al trattamento. Un decesso si è verificato nel gruppo placebo. Gli effetti collaterali più frequenti nel gruppo litio hanno incluso incremento della creatinina, diarrea, astenia e tremore, in linea con il profilo farmacologico noto del farmaco.
In sintesi, questo studio pilota non dimostra un beneficio clinicamente significativo del litio nel rallentare il declino cognitivo o la progressione neurostrutturale nei pazienti con MCI. Tuttavia, conferma la fattibilità di un trattamento prolungato in questa fascia di età, ne documenta la sicurezza in un contesto controllato e fornisce stime di effect size utili per la progettazione di trial multicentrici di più ampia scala. Per il neurologo clinico, il messaggio resta di cautela: il litio non può essere al momento considerato una strategia modificante la malattia nell’MCI, ma rappresenta un candidato biologicamente plausibile che merita ulteriori approfondimenti sperimentali.
