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Sclerosi tuberosa. Presente e futuro del trattamento con everolimus

Al 42° Congresso Nazionale LICE (Lega Italiana contro l’Epilessia) abbiamo incontrato la Dott.ssa Romina Moavero, specialista in Neuropsichiatria Infantile, Policlinico Universitario Tor Vergata e Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma.

Dottoressa Moavero, parliamo dell’utilizzo in clinica di everolimus, un mTOR inibitore: quali sono le particolarità che lo differenziano da altre classi di farmaci?

Gli mTOR inibitori sono una classe di farmaci che vanno ad agire specificamente sulla molecola chiamata mTOR (acronimo di mammalian target of rapamycin, bersaglio della rapamicina nei mammiferi), una protein chinasi che ha un ruolo centrale all’interno delle cellule, in termini sia di crescita cellulare sia di regolazione dell’apoptosi; inoltre, da un punto di vista più strettamente legato alla neurologia, è fondamentale nella corretta neurogenesi, nella formazione delle sinapsi nonché nella migrazione neuronale. Ha anche un ruolo nel metabolismo energetico delle cellule – e questi sono tutti fattori che lo rendono cruciale per un corretto funzionamento cerebrale e che spiegano anche per quale motivo un suo alterato funzionamento può portare a un’aumentata suscettibilità alle crisi epilettiche. Il pathway mTOR è risultato essere alterato in tutta una serie di patologie che sono accomunate proprio dall’elevata frequenza di epilessia refrattaria, patologie generalmente note con il termine di mTOR-patie; queste comprendono una serie di disturbi dello sviluppo corticale, generalmente su base genetica, e tra queste, una patologia che ha funzionato un po’ come modello è la sclerosi tuberosa. Se tutti i farmaci finora a disposizione avevano un meccanismo d’azione sintomatico, cioè di soppressione della crisi andando a bloccare o a ridurre l’eccitazione neuronale, per la prima volta con everolimus abbiamo avuto un farmaco che va ad agire in un processo che è a monte delle crisi, ossia sulla molecola responsabile almeno in parte dell’ epilettogenesi: questo ovviamente offre un potenziale terapeutico ampio e dà grande speranza di azione sia precoce sia soprattutto ad ampio spettro, perché si può agire non solo sulle crisi, ma anche sulle sue comorbilità che riconoscono lo stesso meccanismo patogenetico, quale, per esempio, la disabilità cognitiva e l’autismo. Sicuramente everolimus e gli inibitori mTOR hanno tanti meccanismi d’azione e indubbiamente vanno ad agire anche sui canali ionici, determinando una modulazione dell’eccitabilità corticale, però è fondamentale la loro azione sia di neuroprotezione sia di modulazione di plasticità sinaptica e sintesi proteica e anche di meccanismi di azione a lungo termine sul metabolismo energetico. Tutti questi effetti fanno capire anche per quale motivo, di solito, c’è bisogno di un po’ di tempo affinché gli inibitori di mTOR possano esercitare il loro ruolo sulle crisi epilettiche. Vari modelli animali hanno mostrato che una somministrazione precoce del farmaco prima dell’esordio delle crisi ne previene lo sviluppo, facendo quindi avanzare l’ipotesi di un ruolo antiepilettogenico; molti studi però, allo stesso tempo, mostrano che alla sospensione del trattamento le crisi tendono a riprendere; quindi è stato ipotizzato un ruolo più epilettostatico: si tratta di una sorta di via di mezzo tra il farmaco antiepilettico classico e un farmaco antiepilettogeno che va a modificare la storia naturale della malattia in maniera cronica e costante.

E attualmente come si utilizza il farmaco in clinica?

Da alcuni mesi è stato approvato sia dall’FDA sia dall’EMA per il trattamento delle crisi epilettiche farmacoresistenti nei soggetti con sclerosi tuberosa, a partire dai due anni di età: questo significa che si può utilizzare in add-on con qualunque tipo di farmaco antiepilettico, si può utilizzare anche in soggetti eventualmente candidati alla chirurgia come farmaco pre-chirurgico e questo sicuramente sta cambiando molto l’approccio alla terapia, anche perché gli studi fin qui pubblicati hanno anche dimostrato un’efficacia superiore nei bambini al di sotto dei sei anni, il che ovviamente ci impone di prendere in considerazione questo farmaco molto precocemente nella storia naturale della malattia, non aspettando necessariamente l’instaurarsi di un’epilessia troppo resistente o comunque senza dover provare tutti i farmaci in commercio: può essere utilizzato, sicuramente, in maniera molto tempestiva.

Attualmente c’è, dunque, un’indicazione all’utilizzo dopo i due anni di età. Non è così?

Sì, abbiamo comunque questo limite dei due anni: molto precocemente non riusciamo a somministrarlo, però certo, rispetto al passato già è un passo avanti enorme. Ora abbiamo finalmente un farmaco che è già stato sperimentato e quindi approvato su bambini anche piccoli.

Proviamo a spiegare un po’ meglio agli specialisti che non si occupano di un target di età così piccolo: su quali presupposti si basa questa opportunità d’intervento molto precoce?

Sicuramente dobbiamo considerare che nella sclerosi tuberosa la mutazione genetica che avviene ovviamente al momento del concepimento determina un anomalo sviluppo neuronale fin dalle primissime fasi dell’embriogenesi, il che vuol dire che quando il bambino nasce ha un cervello già fortemente alterato nella sua circuitazione e nel suo funzionamento. Di conseguenza, quando andiamo ad agire con un farmaco al momento dell’esordio delle crisi, noi stiamo agendo su un cervello che già da mesi e mesi funziona male; c’è poi da considerare che nella sclerosi tuberosa, l’epilessia si associa molto di frequente a patologie di altro tipo, a disturbi neuropsichiatrici quali disabilità cognitiva ed autismo. Va da sé che quanto più precocemente riusciamo a interrompere questo network alterato, tanto maggiori sono le possibilità di interrompere questa sorta di circolo, di strada verso l’encefalopatia, e quindi abbiamo sicuramente maggiori possibilità di ottenere un outcome migliore in termini non solo di epilessia, ma anche neurocognitivi.

E quindi lo studio di questi mTOR inibitori potrebbe portare a nuove acquisizioni non solo per quanto riguarda la terapia dell’epilessia, ma anche in altri settori?

Assolutamente sì: io penso che uno dei punti di forza di questo farmaco, parlando sempre della sclerosi tuberosa, è che si tratta di un farmaco sistemico, che cioè va ad agire non soltanto sul sintomo, ma anche su un meccanismo patogenetico che è alla base di tutte le manifestazioni della patologia; quindi, da un lato, per esempio, va a bloccare la formazione di lesioni tumorali e dall’altro, a livello neuropsichiatrico, il suo utilizzo sempre più precoce potrebbe portare a una netta riduzione della sintomatologia legata all’autismo e alla disabilità cognitiva.

Sempre rimanendo strettamente nell’utilizzo clinico: quali possono essere i timori a impiegare questa terapia?

Sicuramente è un farmaco molto diverso dagli antiepilettici convenzionali a cui un neurologo o un neuropediatra può essere abituato. Devo dire che però si è rivelato un farmaco abbastanza maneggevole; bisogna ovviamente conoscerlo, conoscere gli effetti collaterali attesi, in modo da cercarli e monitorarli. Nel complesso, però, è un farmaco che sicuramente è di facile gestione, anche in bambini piccoli: bisogna forse anche modificare il proprio schema mentale, tenendo presente che è un farmaco differente, ma assolutamente gestibile.

In conclusione, potrebbe descrivere a grandi linee che cosa è lo studio EPISTOP?

Si tratta di uno studio multicentrico, che ha coinvolto centri clinici europei ed australiani e centri laboratoristici europei ed americani (per esempio Harvard). È uno studio che ha come obiettivo principale quello di trovare dei marcatori sia dell’epilettogenesi sia della comorbilità neuropsichiatrica nell’epilessia associata alla sclerosi tuberosa e che si pone anche l’obiettivo di valutare e di trovare il momento migliore per iniziare il trattamento antiepilettico in questi bambini, proprio perché, come dicevamo prima, a volte il momento di esordio delle crisi è già troppo tardivo. Attualmente, si monitorano tutti i bambini con elettroencefalogramma seriati ed al raggiungimento di una certa soglia di anomalie epilettiformi, si decide di intraprendere un trattamento antiepilettico con il vigabatrin, che è riconosciuto come farmaco di prima linea; entro la fine di quest’anno dovrebbero essere pubblicati i primi risultati che mostrano come un trattamento preventivo sia in grado di ritardare l’insorgenza di epilessia o comunque di ridurre l’incidenza globale di epilessia farmacoresistente: i risultati sembrano essere molto positivi.

Ultimo aggiornamento il 30 Agosto 2019 di Alessandro Visca

Alessandro Visca

Giornalista professionista specializzato in editoria medico­­­­-scientifica, editor, formatore.

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