Sclerosi tuberosa. Le basi genetiche di una patologia multisistemica rara
La sclerosi tuberosa (ST) è una malattia genetica rara, di interesse sistemico, che colpisce diversi organi ed apparati. I segni anatomici distintivi sono le amartie (malformazioni tissutali senza accrescimento nel tempo) e gli amartomi (malformazioni con possibile lento accrescimento temporale).
La patologia venne identificata per la prima volta nel 1880 dal neuropsichiatra francese Desiré-Magloire Bourneville, al quale si deve anche la prima descrizione clinica delle tipiche anomalie cutanee e neurologiche con il corrispettivo quadro anatomo-patologico cerebrale e renale, in una bambina di 15 anni con epilessia e ritardo dello sviluppo psicomotorio. Il quadro cerebrale aveva evidenziato molteplici aree dall’aspetto e dalla consistenza sclerotica, “simile a quella delle patate”, i tuberi.
L’inquadramento epidemiologico è abbastanza sfumato: le stime attuali indicano una prevalenza di circa 1 su 13.000-30.000 nella popolazione generale e di circa 1 su 6.800 nella popolazione di adolescenti nella fascia di età compresa tra 11 e 15 anni. Nel nostro Paese potrebbero essere circa 5mila le persone che convivono con la malattia.
La ST è una patologia autosomica dominante, determinata da una mutazione in uno dei geni, TSC1 e TSC2, localizzati rispettivamente sul cromosoma 9 e 16, e il difetto di uno solo dei due è sufficiente a causare la malattia. TSC1 codifica per l’amartina, mentre TSC2 per la tuberina. Si tratta di due proteine ubiquitarie, presenti nelle cellule di tutti i tessuti. Amartina e tuberina interagiscono con elevata affinità e formano un complesso costituito da due subunità (tuberina-amartina). Il complesso così formato va ad agire sulla protein-chinasi mTOR (mammalian target of rapamycin), molecola che ha un ruolo chiave nel corretto svolgimento delle attività cellulari. Possiamo definire mTOR come una sorta di motore centrale che regola tre pilastri del ciclo cellulare ovvero crescita e proliferazione, metabolismo ed angiogenesi. La mutazione a carico di TSC1 o TSC2 porta all’attivazione incontrollata di mTOR, con conseguente iperattivazione dei processi da esso regolati. Di fatto dunque il ruolo del complesso amartina/tuberina e di mTOR nella regolazione della crescita e proliferazione cellulare spiega la principale manifestazione della ST, e cioè la formazione di amartomi.
