Neuropatia assonale gigante, i benefici del trasferimento genico intratecale
Parziale successo di una sperimentazione su 14 pazienti pediatrici
Secondo quanto riferito sul “New England Journal of Medicine” il trasferimento genico intratecale con scAAV9/JeT-GAN può portare a qualche beneficio per i bambini con neuropatia assonale gigante, rara patologia neurodegenerativa autosomica recessiva e rapidamente progressiva.
Diana X. Bharucha-Goebel, dei National Institutes of Health di Bethesda, negli Stati Uniti, e colleghi hanno condotto uno studio di dose-escalation con scAAV9/JeT-GAN, una terapia genica basata sul virus adeno-associato autocomplementare contenente il transgene GAN, in bambini con neuropatia assonale gigante; 14 soggetti hanno ricevuto una delle quattro dosi intratecali di scAAV9/JeT-GAN: 3,5 x 1013 genomi vettoriali totali (vg; Dose 1; N =2); 1,2 x 1014 vg (Dose 2; N =4); 1,8 x 1014 vg (Dose 3; N =5); e 3,5 x 1014 vg (Dose 4; N =3).
L’endpoint primario era la sicurezza del trattamento. L’endpoint secondario era una probabilità di almeno il 95% di rallentare il tasso di variazione del punteggio percentuale totale alla Motor Function Measure a 32 voci a un anno dal trattamento, rispetto alla variazione pre-trattamento.
Profilo di beneficio-rischio ancora da valutare
Durante un periodo mediano di osservazione di 68,7 mesi (range: 8,6-90,5), dei 48 eventi avversi gravi che si sono verificati, uno (febbre) era probabilmente correlato al trattamento; 129 dei 682 eventi avversi erano probabilmente correlati al trattamento. La variazione media pre-trattamento nella coorte totale era di -7,17 punti percentuali all’anno (intervallo di credibilità [IC] al 95%: da -8,36 a 5,97).
A un anno dal trattamento, le variazioni post-trattamento medie della pendenza sono state di -0,54 punti percentuali (IC al 95%: da -7,48 a 6,28) con la Dose 1; 3,23 punti percentuali (IC al 95%: da -1,27 a 7,65) con la Dose 2; 5,32 punti percentuali (IC al 95%: da 1,07 a 9,57) con la Dose 3; 3,43 punti percentuali (IC al 95%, da -1,89 a 8,82) con la Dose 4. Le probabilità post-trattamento corrispondenti per il rallentamento della pendenza erano 44% (IC al 95%: da 43 a 44); 92% (IC al 95%: da 92 a 93); 99% (IC al 95%: da 99 a 99), che era superiore alla soglia di efficacia; 90% (IC al 95%: da 89 a 90). Tra i 6 e i 24 mesi dopo il trasferimento del gene, le ampiezze dei potenziali d’azione sensoriali nervosi sono aumentate, hanno smesso di diminuire o sono diventate registrabili dopo essere state assenti in sei partecipanti, mentre sono rimaste assenti in otto.
Secondo le conclusioni degli autori, il trasferimento genico intratecale con scAAV9/JeT-GAN per la neuropatia assonale gigante è dunque stato associato a eventi avversi e ha portato a un possibile beneficio nei punteggi della funzionalità motoria e in altre misure ad alcune dosi vettoriali nell’arco di un anno. Tale approccio dovrebbe essere oggetto di ulteriori e più approfonditi studi al fine di valutarne il profilo di beneficio-rischio.
