Neurologia pediatrica, il sequenziamento rapido dell’intero genoma diagnostica quasi 1 caso su 2

Il sequenziamento rapido dell’intero genoma può avere un rendimento diagnostico elevato anche al di fuori delle sole terapie intensive neonatali. In una coorte di bambini ricoverati con una presentazione neurologica non spiegata, il sequenziamento sull’intero genoma (WGS) ha identificato una diagnosi coerente con il fenotipo in quasi un paziente su due e, nei casi diagnosticati, ha determinato una modifica della gestione clinica in circa due terzi.

Lo studio retrospettivo, pubblicato su “JAMA Neurology”, è stato condotto tra giugno 2022 e gennaio 2026 in un centro terziario e ha incluso 175 bambini ricoverati in terapia intensiva neonatale, terapia intensiva pediatrica o reparto ordinario. Sono stati esclusi dall’analisi i pazienti nei quali era già stata stabilita un’eziologia non genetica.

L’età mediana era di 4 mesi, con un intervallo interquartile da 1 giorno a 4 anni; 93 pazienti, pari al 53,1%, erano maschi. La coorte comprendeva 82 neonati e 93 bambini non neonati. Il WGS rapido è stato eseguito prevalentemente in trio, nel 77,8% dei casi, mentre il 9,1% è stato studiato in duo e il 13,1% come singolo individuo.

La diagnosi iniziale concordante con il fenotipo è stata ottenuta in 79 dei 175 bambini, pari al 45,1%. Il rendimento era maggiore nei non neonati, con 49 diagnosi su 93 pazienti (52,7%), rispetto ai neonati, nei quali sono state ottenute 30 diagnosi su 82 (36,6%).

Un elemento rilevante è stato anche il tempo di risposta. I risultati preliminari sono stati disponibili in media dopo 4,0 giorni (DS 1,6), mentre il referto finale è arrivato dopo 10,4 giorni (DS 4,5).

In 33 bambini, pari al 18,9%, sono inoltre emersi reperti genetici positivi ma non concordanti con il fenotipo che aveva motivato l’esame. Tra i casi inizialmente non diagnostici, 14 sono stati sottoposti a rianalisi in seguito alla comparsa di un nuovo fenotipo non spiegato o su richiesta della famiglia: questo ha consentito di ottenere altre tre diagnosi, portando il rendimento cumulativo a 82 casi su 175, pari al 46,9%. Inoltre, la maggior parte delle diagnosi era monogenica: 63 degli 82 casi concordanti, pari al 76,8%.

Un impatto clinico rilevante

L’impatto clinico è stato rilevante. La gestione è cambiata in 54 degli 82 pazienti con diagnosi concordante, cioè nel 65,9% dei casi: 53 modifiche sono avvenute direttamente al point of care e una dopo rianalisi. Anche tra i 33 casi con reperti positivi non concordanti, la gestione è stata modificata in 8 pazienti, pari al 24,2%.

Alcune caratteristiche cliniche risultavano associate a una maggiore probabilità di diagnosi. La storia familiare era il fattore più fortemente associato, con un odds ratio aggiustato di 6,46 (IC 95% 3,23-12,93; p<0,001). Seguivano il coinvolgimento multisistemico, con aOR 2,85 (IC 95% 1,24-6,54; p=0,01), e la presenza di anomalie congenite o dismorfismi, con aOR 2,47 (IC 95% 1,07-5,68; p=0,03).

Nei neonati, l’ipotonia era il reperto più fortemente associato a una diagnosi genetica, con OR 20,63 (IC 95% 5,46-77,87; p<0,001). Nei bambini non neonati, invece, il fattore predominante era il ricovero in terapia intensiva, con OR 10,25 (IC 95% 2,79-37,67; p<0,001).

Nel complesso, lo studio suggerisce che il rapid WGS possa essere utile come test diagnostico precoce nei bambini ricoverati per quadri neurologici inspiegati, con un rendimento vicino al 50% e un impatto concreto sulle decisioni cliniche. La rianalisi dei casi inizialmente negativi può inoltre aumentare ulteriormente il numero di diagnosi nel tempo.