SM, nuove conferme di efficacia e sicurezza a lungo termine per cladribina compresse, anche nei pazienti anziani e fragili

Nuovi dati presentati in occasione di un simposio che si è tenuto nell’ambito del 55° Congresso SIN (Società Italiana di Neurologia), svoltosi recentemente a Padova, consolidano il ruolo di cladribina compresse come terapia ad alta efficacia nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante.

Cladribina rappresenta un unicum nel panorama terapeutico della sclerosi multipla. Si tratta infatti di una terapia di immunoricostituzione (IRT), che ha un’azione selettiva sulle sottopopolazioni linfocitarie maggiormente coinvolte nella patogenesi della SM. Come ha ricordato il prof. Luca Battistini di Roma, cladribina agisce con un’azione parafisiologica immunoregolatoria, diretta in particolare contro i linfociti B-memory, risparmiando le cellule naïve B e T e potenzialmente aumentando le sottopopolazioni immunoregolatorie (B-reg e T-reg). Questo spiega il suo favorevole profilo di rischio-beneficio a lungo termine, in quanto la sua azione si esplica in assenza di immunosoppressione continua.

Effetti di cladribina compresse sulla progressione silente e sulla neurodegenerazione

Negli anni, si sono accumulate robuste evidenze che mostrano come cladribina sia in grado di ridurre le ricadute e la comparsa di nuove lesioni alla risonanza magnetica. I nuovi dati ampliano ulteriormente le potenzialità del trattamento, con benefici che si estendono oltre il controllo della fase infiammatoria, e che vanno a interferire con la biologia della malattia ovvero i processi di progressione silente e la neurodegenerazione.

I risultati integrati degli studi CLARIFY-MS e MAGNIFY-MS (complessivamente 752 pazienti) presentati dalla prof.ssa Antonella Conte di Roma, con estensioni fino a due anni dalla sospensione della somministrazione attiva, evidenziano i benefici del trattamento nella riduzione della PIRA: quasi 9 pazienti su 10 sono rimasti liberi da PIRA, l’83% non ha mostrato progressione confermata della disabilità, il 15,4% ha registrato addirittura un miglioramento della disabilità. Gli effetti sono stati osservati sia nei pazienti naïve che negli switchers (da terapie a moderata/alta efficacia) così come nei soggetti di età maggiore o minore di 40 anni. A conferma vi sono anche i risultati di uno studio real life, basato sui dati del Registro italiano sclerosi multipla condotto in 2.329 pazienti: gli eventi PIRA nella popolazione che ha ricevuto cladribina sono passati da 133 a 54; un dato riscontrato anche nei pazienti che provenivano da terapie precedenti a moderata e alta efficacia.

I benefici di cladribina in termini di disabilità e atrofia sono confermati da alcune analisi degli studi MAGNIFY-MS e CLARIFY-MS, in cui si evidenzia una riduzione della disabilità confermata a 4 anni nel 77% della popolazione studiata. Il dato è supportato anche dalla brain atrophy: nella casistica osservata, il 48,9% dei pazienti mostrava un rate di perdita di volume cerebrale sovrapponibile a quello dell’invecchiamento fisiologico (0,4%/anno). A ulteriore supporto della riduzione del rischio di progressione, vi sono anche i risultati sulla funzionalità cognitiva: nei trial MAGNIFY EXT e CLARIFY EXT si è osservata una stabilità delle funzioni cognitive rispettivamente nell’88% e nel 77% dei pazienti. In linea con la tendenza attuale all’avvio di un early treatment, è l’orientamento seguito al Policlinico Umberto I di Roma.

La casistica include 155 pazienti di cui il 67% è naïve. All’osservazione a 3 anni, in tutti i soggetti si conferma una stabilità clinica globale di malattia. Da non trascurare l’impatto positivo del trattamento in termini di miglioramento della qualità di vita, anche e soprattutto nei pazienti più giovani: la formulazione orale in parallelo a uno schema di monitoraggio che richiede poche visite ospedaliere riducono il carico della terapia, definendo un profilo adatto anche nei soggetti con uno stile di vita attivo.

Potenzialità del trattamento con cladribina compresse nei pazienti fragili

Grazie al meccanismo d’azione peculiare, al profilo di sicurezza prevedibile noto, cladribina potrebbe rappresentare un’opzione adatta anche in pazienti “speciali”, come per esempio gli adulti anziani. La sua immunosoppressione transitoria e reversibile, con un effetto duraturo offre un vantaggio significativo per pazienti anziani con maggiori rischi e comorbidità.

Come ha spiegato il Prof. Marcello Moccia di Napoli, la gestione clinica in questi casi è complicata da diversi fattori, e più nello specifico dal cambiamento della SM a seguito dell’immunosenescenza, la presenza di comorbidità, in particolare vascolari, spesso non trattate o sottotrattate, la presenza di politerapie. È significativo il fatto che nell’ultima revisione 2024 dei criteri diagnostici di McDonald siano state inserite specifiche raccomandazioni per le persone sopra i 50 anni di età e con disturbi vascolari. In questa fascia di età, più che l’attività alla risonanza e il tasso di ricadute assume importanza la progressione della disabilità.

Studi in collaborazione con gruppi svizzeri e dati da registri italiani e internazionali mostrano efficacia e tollerabilità della cladribina simili tra pazienti giovani e più anziani. Si osservano bassi tassi di eventi avversi e di progressione della disabilità, con miglioramento della funzione cognitiva. La valutazione del profilo linfocitario e l’incidenza di linfopenia sono risultate indipendenti dall’età. Nel complesso vi è evidenza di riduzione dell’attività di relapse e di eventi PIRA, confermando i benefici a lungo termine del trattamento nel prevenire la progressione della disabilità sia nei pazienti naïve che negli switchers giovani e anziani.

Dati recentissimi relativi a una casistica di 993 pazienti mostrano un alto tasso di persistenza in terapia, con meno di 4% dei pazienti che cambiano trattamento entro il primo anno. Risultati positivi sono anche quelli ottenuti in pazienti  ³50 in switch da terapie anti-CD20: i soggetti restano liberi da ricadute fino a 5 anni, gli score di disabilità si mantengono stabili o migliorano, in parallelo a un profilo di tollerabilità favorevole (linfopenia di grado 1 o 2). In termini di safety, dati derivanti dall’analisi di una coorte di 115 pazienti mostrano a 2 anni un basso tasso di eventi avversi (7%), consistenti con quanto osservato nei trial condotti in popolazioni più giovani. Di interesse sono i dati dell’Università di Napoli di uno studio ongoing: in una popolazione di 230 pazienti (a dicembre 2023) con età 18-70 anni si è osservato finora un miglioramento della funzione cognitiva in pazienti in switch da DMT platform e DMT ad alta efficacia, accompagnato da un reset biologico: il trattamento con cladribina ha portato infatti a una riduzione sostenuta del pNfL, a livelli attesi in controlli sani di pari età e sesso.

Una IRT come cladribina bene si inserisce anche nel sequencing terapeutico che è fondamentale nell’ottica della personalizzazione del trattamento in pazienti che invecchiano con la patologia. Valutare il profilo di rischio-beneficio a lungo termine nel confronto tra le diverse opzioni terapeutiche è importante al fine di offrire al paziente un trattamento che tenga conto sia delle caratteristiche di malattia che di quelle del paziente (EDSS, età, disabilità, comorbidità, politerapie, stile di vita, family planning).

L’immunosoppressione continua comporta deplezione di cellule B, rischio infettivo e di malignances che si accumulano con il tempo di esposizione. Le IRT come cladribina viceversa si associano a linfopenia transitoria, non comportano ipogammaglobulinemia, presentano un rischio infettivo “front-loaded” (più elevato all’inizio, ma non cumulativo) e un rischio di malignances costante e non correlato all’esposizione prolungata.

Il profilo di sicurezza di cladribina, come ha sottolineato il Prof. Damiano Paolicelli di Bari, è ben caratterizzato e si basa sui dati di oltre 100.000 pazienti e 250.000 pazienti-anni di esposizione; nel complesso non emerge un aumento del rischio infettivo o di malignances rispetto a quanto ottenuto nei trial registrativi e nelle loro estensioni. Significativi sono i dati del Registro italiano sclerosi multipla, in fase di sottomissione, ottenuti in una coorte di circa 39.000 pazienti.

Nel confronto tra l’esposizione a diverse terapie (moderata efficacia, continue ad alta efficacia, pulsatili ad alta efficacia) è emerso che una strategia di escalation non può essere considerata più sicura rispetto a una terapia precoce ad alta efficacia; tra le terapie ad alta efficacia, quelle pulsatili come cladribina si associano a un minore rischio infettivologico e oncologico. E infine, i risultati riportano un solido profilo di sicurezza per le terapie pulsatili anche in popolazioni fragili, come i pazienti anziani, quelli con comorbidità o i pazienti con EDSS più elevato.

In conclusione, dunque cladribina compresse rappresenta un’opzione terapeutica efficace, selettiva e ben tollerata, particolarmente indicata per il trattamento precoce e gestibile anche in popolazioni complesse come gli anziani, con un profilo di sicurezza favorevole che minimizza i rischi a lungo termine rispetto ad altre terapie immunosoppressive continue.