MG e NMOSD, l’importanza della diagnostica integrata di laboratorio e di imaging

Diego Franciotta
IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova

La miastenia grave (MG) è una malattia mediata da anticorpi diretti contro la giunzione neuromuscolare, in circa l’85% dei casi rappresentati da immunoglobuline G (IgG)1 e IgG3 attivanti il complemento che riconoscono il recettore nicotinico dell’acetilcolina (AChR-Abs) (1). Studi iniziati a metà del secolo scorso, John Newsom-Davis è il pioniere, dimostrano la patogenicità degli AChR-Abs, e la MG diviene prototipo di tutte le malattie autoimmuni. Successivamente, in pazienti con MG sieronegativi per AChR-Abs vengono identificati altri autoanticorpi, i più diagnosticamente rilevanti dei quali riconoscono la tirosin-chinasi muscolo-specifica (MuSK) e il recettore ‘clusterizzato’ dell’ACh (AChRclust); in una percentuale residua di pazienti non sono rilevabili autoanticorpi specifici (1).

La neuromielite ottica (NMO) è una malattia infiammatorio-demielinizzante del SNC che colpisce in prevalenza nervi ottici e midollo spinale. Questo fenotipo clinico può manifestarsi in patologie di confine, come sclerosi multipla (SM) e disordini associati ad anticorpi anti-MOG (MOGAD), ma, associato ad anticorpi anti-acquaporina-4 (AQP4-Abs), identifica i disordini dello spettro della NMO (NMOSD), che includono forme anche spazialmente limitate, come la mielite trasversa longitudinalmente estesa (LETM) e la neurite ottica (ON). In analogia con gli AChR-Abs in MG, anche gli AQP4-Abs, sottoclasse IgG1 legante il complemento, sono patogenetici (2). Criteri clinico-paraclinici ad hoc consentono di diagnosticare MG (3) e NMOSD (4) in pazienti sieronegativi (circa 15% e 20-45%, rispettivamente). Nonostante la rarità di MG e NMOSD, sono segnalati in letteratura pazienti con entrambe le patologie (5).

La detezione di AChR/MuSK/AChRclust-Abs in MG e di AQP4-Abs in NMOSD è fondamentale per diagnosi precoci e accurate. Diverse sono le tipologie di test utilizzabili: attualmente i gold standard sono rappresentati dai RIPA per AChR/MuSK-Abs, e dai cell-based assay (CBA) perAQP4-Abs. Un CBA commerciale permette la detezione sia di AChR/MuSK-Abs, sia di AChRclust-Abs. I CBA, pertanto, sembrano poter sostituire i RIPA nel prossimo futuro, evitando l’uso di reagenti radioattivi e allargando la diagnostica a laboratori generalisti. In-house CBA, con uso di cellule vive ed eseguibili in pochi centri di riferimento (vedi oltre), possono massimizzare le performance diagnostiche dei test per AChR/MuSK/AChRclust/AQP4-Abs e per altri autoanticorpi in neuroimmunologia (6). La maggior parte dei pazienti con MG o NMOSD risponde a terapie immunosoppressive convenzionali (corticosteroidi, azatioprina, micofenolato, rituximab). Una parte, tuttavia, non risponde, è a rischio di grave disabilità e necessita di farmaci più efficaci, come gli anticorpi monoclonali che inibiscono la cascata complementare o il recettore dell’interleuchina-6, elementi centrali nei meccanismi patogenetici anticorpo-dipendenti di queste patologie. Pertanto, la presenza di autoanticorpi patogenetici malattia-specifici, da identificare con estrema accuratezza diagnostica, vincola l’accesso a questi trattamenti. La stessa accuratezza diagnostica anticorpale è cruciale per differenziare tra loro NMOSD, SM e MOGAD, con importanti risvolti terapeutici, poiché alcuni farmaci immuno-modulanti/-soppressori possono essere inefficaci o esacerbanti la malattia se usati in una piuttosto che in un’altra di queste patologie (7).

Sotto questi aspetti, assume importanza straordinaria il progetto pilota “NINA-Flow” del “Network Italiano per lo studio della Neurologia Autoimmune (NINA; www.nina.aini.it), un’iniziativa congiunta AINI-RIN (Associazione Italiana NeuroImmunologia- Rete IRCCS delle Neuroscienze e della Riabilitazione), che coinvolgerà la Società Italiana di Neurologia (SIN) e la Società Neurologi Ospedalieri (SNO), attualmente in cantiere, che ha al centro il paziente con sospetta malattia neuroimmunologica e l’esigenza di diagnosticarla con la massima accuratezza analitica. In modalità hub-and-spoke, il progetto prevede laboratori hub selezionati per expertise e disponibilità di tecniche in-house e all’avanguardia, e centri spoke, rappresentati da unità di neurologia italiane, dotate o anche non dotate di sezioni di laboratorio di diagnostica neuroimmunologica basata su test commerciali. Il progetto coinvolge campioni ematici/liquorali critici, per risultati non aderenti al fenotipo clinico, oppure dubbi o difficili da interpretare. L’interazione tra centri hub e spoke è prevista mediante applicazione web, utilizzabile per prenotare ed effettuare spedizioni di campioni (gratuite), raccogliere informazioni cliniche e visualizzare risultati.

L’imaging integra l’iter diagnostico di MG e NMOSD. In MG, TC/RMN del torace verificano modificazioni del timo in senso iperplastico/neoplastico. In NMOSD, il neuroimaging fa parte dei criteri diagnostici (4), definendo il coinvolgimento midollare (LETM) e dei nervi ottici (ON). Più di frontiera sono i tentativi di individuare signature patologia-specifiche nell’ambito delle sindromi infiammatorio-demielinizzanti del SNC, particolarmente in casi NMOSD AQP4-Ab-sieronegativi in diagnosi differenziale con SM, per i quali la RMN non convenzionale può essere d’aiuto (8). Criteri basati sulla localizzazione e sull’aspetto delle lesioni potrebbero funzionare nel discriminare NMOSD da SM e MOGAD (9).

In conclusione, una diagnostica integrata di laboratorio e di imaging, primariamente focalizzata su aspetti biologici (detezione di anticorpi patogenetici), permette di ottimizzare la gestione di pazienti con MG o NMOSD, in particolare i più “fragili”, favorendo la medicina di precisione.

Con il contributo non condizionante di

Riferimenti bibliografici

1. Gastaldi M, Scaranzin S, Businaro P, Mobilia E, Benedetti L, Pesce G, Franciotta D. Improving laboratory diagnostics in myasthenia gravis. Expert Rev Mol Diagn 2021;21:579-90.

2. Mader S, Kümpfel T, Meinl E. Pathomechanisms in demyelination and astrocytopathy: autoantibodies to AQP4, MOG, GFAP, GRP78 and beyond. Curr Opin Neurol 2022;35:427-35.

3. Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016;375:2570-81.

4. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66:1485-9.

5. Leite MI, Coutinho E, Lana‐Peixoto M, Apostolos S, Waters P, Sato D et al. Myasthenia gravis and neuromyelitis optica spectrum disorder: A multicenter study of 16 patients. Neurology 2012;78:1601-7.

6. Gastaldi M, Zardini E, Scaranzin S, Uccelli A, Andreetta F, Baggi F, Franciotta D. Autoantibody Diagnostics in Neuroimmunology: Experience From the 2018 Italian Neuroimmunology Association External Quality Assessment Program. Front Neurol 2020;10:1385.

7. Redenbaugh V, Flanagan EP. Monoclonal Antibody Therapies Beyond Complement for NMOSD and MOGAD. Neurotherapeutics. 2022 Mar 10. Online ahead of print

8. Juryńczyk M, Klimiec-Moskal E, Kong Y, Hurley S, Messina S, Yeo T, et al. Elucidating distinct clinico-radiologic signatures in the borderland between neuromyelitis optica and multiple sclerosis. J Neurol 2022;269:269-79

9. Carnero Contentti E, Rojas JI, Criniti J, Lopez PA, Daccach Marques V, Soto de Castillo I, et al. Towards imaging criteria that best differentiate MS from NMOSD and MOGAD: Large multi-ethnic population and different clinical scenarios. Mult Scler Relat Disord 2022;61:103778.