Consumo di caffè e neuroprotezione, una rassegna degli studi più recenti

12 Luglio 2022
Ricerca

a cura di Cesare Peccarisi

Uno studio policentrico appena pubblicato sugli Annals of Neurology (1) dai ricercatori di 9 Paesi (Austria, Canada, Cecoslovacchia, Francia, Germania, Giappone, Italia, Spagna e USA) fra i quali cinque italiani, 3 dell’Università di Cagliari e 2 di quella di Pavia, ha voluto individuare i fattori maggiormente predittivi di fenoconversione verso la neurodegenerazione in presenza di iRBD, (idiopathic/isolated rapid eye movement sleep behavior disorder), ovvero disturbo morfeico idiopatico/isolato con movimenti oculari rapidi, una correlazione evidenziata per la prima volta dai ricercatori della Mayo Clinic (2) che, facendo convergere medicina del sonno, neurologia clinica e neuroscienze, fornirono la prima suggestiva dimostrazione che nell’arco di 14-29 anni dall’esordio di iRBD la maggior parte (80,8%) degli over 50 con tale disturbo del sonno arruolati nello studio sviluppava patologie neurodegenerative come malattia di Parkinson, demenza a corpi di Lewy, demenza aspecifica, atrofia multisistemica o malattia di Alzheimer, con un particolare rischio per la Parkinson-demenza.

Fattori di fenoconversione

Alla necessità invocata nel ’93 dagli autori americani di bloccare o quantomeno rallentare i processi di compromissione cognitiva inaugurati dalla comparsa di iRBD, risponde ora parzialmente questo studio degli Annals, individuando i principali fattori di rischio di tale processo di fenoconversione.

Nei 319 pazienti valutati, si è verificata in media nel 24,3% dei casi dopo 3 anni, nel 44,8 dopo 6 e nel 67,5% dopo 10.

La maggiore età dei pazienti e il contatto con derivati dell’acido nitroso (nitrati e nitriti) sono risultati due fattori di rischio comuni a tutte le forme neurodegenerative, mentre meno rischiosi erano:

esposizione a pesticidi
residenza in aree rurali ove questi sono più usati
assunzione di ipoglicemizzanti
assunzione di analettici respiratori.

In particolare per la demenza il maggior rischio si verificava in presenza di tre fattori:

più elevata familiarità
maggiore assunzione di beta-bloccanti e
minore consumo di caffè.

Questo terzo fattore apre un enorme capitolo di discussione perché l’effetto neuroprotettivo del caffè torna a confermarsi dopo che già nel 2010 era stato segnalato sul Journal of Alzheimer’s Disease da uno studio francese dal suggestivo titolo “Is caffeine a cognitive enhancer?” (3). Pur non potendo essere considerata un enhancer cognitivo puro, concludeva lo studio, la caffeina esercita un’azione indiretta sull’arousal, sull’umore e sulla concentrazione che contribuiscono all’endurance delle funzioni cognitive, dell’apprendimento e della memoria.

Malattia di Parkinson

Ma non è soltanto il consumo di caffè tout court ad apparire protettivo perché sarebbero anche le modalità di assunzione ad avere importanza: un’ampia review cinese pubblicata su Frontiers in Psycology (4) indica infatti che, nonostante la caffeina sia stata spesso utilizzata per migliorare le prestazioni atletiche, nessuno studio ha mai esplorato gli effetti delle diverse dosi della sostanza sull’attivazione cerebrale al fine di valutarne l’impatto sulla cognitività conseguente alla stimolazione cerebrale.

Concordando con quanto riportato ora dallo studio degli Annals, anche i risultati dello studio cinese indicano che sarebbero specificamente le dosi moderate ad esercitare un’azione positiva sulla cognitività, sulle attività prefrontali e sulle funzioni esecutive, notoriamente deficitarie nella malattia di Parkinson. A tal proposito non può essere tralasciato lo studio pilota di Webster Ross pubblicato su Jama nel 2000 (5) dove i ricercatori del Dipartimento of Veterans Affairs di Honolulu, dopo uno studio trentennale su oltre 8mila soggetti maschi con età fra 45 e 68 anni, riportarono che il rischio di malattia di Parkinson calava di 5 volte con 4-5 once di caffè die, equivalenti a 2-3 delle nostre tazzine da bar.

Un terzo studio pubblicato a marzo sempre sugli Annals dall’Università di Chicago (6) introduce i corpi di Lewy come possibile link fra effetti della caffeina e sviluppo di demenza. La stessa correlazione era stata evidenziata vent’anni fa per l’RBD, cioè i disturbi comportamentali legati al sonno REM che sono associati a numerose patologie neurodegenerative, preludendo nel 38% dei casi allo sviluppo di malattia di Parkinson che più spesso si presenterebbe quando, appunto, sono presenti tali aggregati citoplasmatici (7).

I benefici clinici del caffè potrebbero dunque manifestarsi soprattutto nelle forme dove lo sviluppo di demenza è legato a corpi di Lewy, svolgendo un’azione protettiva soprattutto a livello limbico e neocorticale dove la caffeina ridurrebbe l’aggregazione e/o la diffusione dell’α-sinucleina, attraverso un blocco dei recettori dell’adenosina 2A (A2Rs) che riduce la tossicità degli aggregati della sinucleina mutata (B), effetto ampiamente dimostrato nel modello murino dove migliora i deficit sinaptici e cognitivi (9–13).

Dosaggi a confronto

Lo studio dell’Università di Chicago è frutto della valutazione di 888 59enni del database Memory and Aging Project (MAP) e di 303.887 over55enni dell’UK Biobank (UKB). In tutti l’assunzione di caffeina non risultava associata a decadimento cognitivo. Nei soggetti MAP sono state confrontate assunzioni di caffeina >100mg/die e ≤100mg/die, mentre in quelli UKB quattro dosaggi: 100≤200, 200≤300, 300≤400 e >400mg/die.

In questi ultimi, il rischio di demenza e malattia di Alzheimer risultava rispettivamente di 0,83, 0,74, 0,74 e 0,92% in maniera direttamente proporzionale alla quantità di caffeina assunta. La malattia di Parkinson, invece, risultava associata in misura inversamente proporzionale al rilievo autoptico di corpi di Lewy che presentavano la minor concentrazione neocorticale quando i dosaggi di caffeina erano >100mg/die.

Tali risultati indicano che l’associazione tra caffeina e demenza non è univoca verosimilmente per le differenze eziopatogenetiche basali nelle coorti di pazienti valutati, dove la presenza o meno di corpi di Lewy può giocare un ruolo differenziale nel rischio inter-individuale.

Non sarebbe comunque solo questione di dosaggi, ma anche del tipo di caffè usato: un altro studio cino-americano recentemente pubblicato su Frontiers of Nutrition (14) ha esaminato alcune delle più diffuse marche di caffè in commercio e ha valutato il loro effetto sulla formazione di amiloide Aβ1-40 e Aβ1-42, nell’ipotesi che diversi marchi di caffè potessero sortire effetti differenti sulla progressione e lo sviluppo della malattia di Alzheimer. Tutti i caffè con una concentrazione di caffeina almeno del 2,5% riducono la formazione di entrambi i tipi di amiloide (Aβ1-40 eAβ1-42), sia nelle confezioni casalinghe che in quelle da bar, ma tra i caffè valutati la migliore è risultata la marca Dunkin’ Donuts® medium roast e, per quanto riguarda i side effects, il caffè Starbucks® ha evidenziato i livelli di tossicità cellulare più elevati.

Protezione indipendente

Lo studio di Jama del 2000, l’Honolulu-Asia Aging Study HASS (15), aveva osservato che anche quando la caffeina non proveniva dal caffè, ma da altre fonti come per esempio la coca-cola, gli effetti protettivi si mantenevano e non erano influenzati dall’aggiunta al caffè né di zucchero, né di dolcificanti o latte. Venne anche verificato se altre sostanze presenti nel chicco di caffè, come ad esempio la niacina, potessero essere responsabili dell’effetto anti-Parkinson, ma non fu rilevata alcuna correlazione significativa.

Uno studio appena pubblicato sugli Annals of Internal Medicine (16) contesta tali dati indicando che l’aggiunta di zucchero e dolcificanti può vanificare gli effetti benefici del caffè.

Secondo un altro studio cinese appena pubblicato sulla stessa rivista (17) la dolcificazione moderata appare invece ininfluente sugli effetti protettivi della caffeina, ma in questo caso non si parla più di neuroprotezione, bensì di riduzione della mortalità per qualsiasi causa, in particolare tumori e patologie cardiovascolari. Forse a “tagliare la testa al toro” ci pensa un altro studio dell’American Journal of Nutrition (18) secondo cui l’uso di dolcificanti appare controindicato non tanto per una riduzione dell’effetto antiparkinsoniano della caffeina, quanto per una generale riduzione dell’aspettativa di vita, soprattutto da neoplasie colorettali e non solo (19).

Componente genetica

A prescindere dal caffè zuccherato o amaro, uno studio di 6 anni fa (20) ha identificato il gene GRIN2A che codificherebbe per una subunità del recettore NMDA del glutammato coinvolta nella neurotrasmissione eccitatoria cerebrale, come modificatore genetico del Parkinson in associazione inversa all’assunzione di caffeina, impartendo una connotazione genetica ai dati clinici ed epidemiologici.

La lezione italiana

La diatriba sui fattori di rischio e/o di protezione della malattia di Parkinson è da tempo oggetto di studio da parte dei neurologi della SIN e il consumo di caffè sembrerebbe avere carattere protettivo”

spiega il Presidente della Società Italiana di Neurologia professor Alfredo Berardelli della Sapienza di Roma, una delle Università che hanno partecipato a un recente studio multicentrico (21) coordinato da uno dei pionieri italiani in questo tipo di ricerche, Giovanni Defazio dell’Università di Cagliari.

Lo studio, a cui hanno partecipato anche le Università di Bari, Catania e Verona, oltre all’Albert Einstein College of Medicine di New York, al Dipartimento di neurologia dell’ASST Pavia-Voghera e all’IRCCS Neuromed di Pozzilli, appena pubblicato su Parkinson’s & Related Disorders, indica come un pregresso consumo moderato di caffè ritardi l’età d’esordio della malattia, inducendo peraltro una sintomatologia meno grave,

Simile effetto benefico ha anche una moderata attività fisica quotidiana precedente all’esordio della malattia con un miglioramento che si evidenzia soprattutto sulla sintomatologia non motoria come dolore, incontinenza, ipotensione ortostatica, stipsi, disturbi del sonno, affaticamento, ansia, depressione ecc.

Peraltro anche un altro studio italiano pubblicato 2 anni fa su Neurobiology of disease (22), fra 11 fattori di rischio e/o protettivi ritenuti potenzialmente in grado di influenzare lo sviluppo della malattia di Parkinson, ancora una volta aveva individuato la caffeina e l’attività fisica come fattori capaci di migliorarne la progressione se presenti prima dell’esordio dei sintomi.

Un autore che ha molto studiato gli effetti della caffeina su questa malattia è Ronald Postuma dell’Università di Montreal secondo il quale il caffè non esercita solo un’azione protettiva sullo sviluppo di Parkinson (23), ma agisce anche come farmaco potenzialmente in grado di ritardarne l’evoluzione una volta che i sintomi si siano manifestati (24).

Uno dei primi studi italiani sui fattori di rischio e/o protezione in questa malattia fu presentato dal prof. Defazio al convegno nazionale 2017 dell’Accademia Limpe-Dismov: una review su 797 studi da cui risultavano a carattere protettivo l’attività fisica, il fumo e il consumo di caffè (25).

Un altro studio pubblicato l’anno scorso dal gruppo della Sapienza diretto dal prof. Berardelli (26) ha identificato come i livelli di caffeina salivare possano costituire un marker per distinguere i pazienti con malattia moderata/grave da quelli alle prime fasi o de novo che risultano normali indipendentemente dalla quantità di caffeina assunta. Tale marker può anche costituire un comodo indice di progressione della malattia.

Secondo il prof. Defazio un importante risultato di questa serie di studi è che la distribuzione dei vari possibili fattori di rischio di volta in volta individuati (ad es. familiarità per malattia di Parkinson, dispepsia ecc.) non è uniforme, ma essi possono variamente presentarsi, individuando così diversi sottotipi eziologici. Ciò supporta la possibilità (spesso ventilata negli ultimi anni) che non esista una sola, ma diverse malattie di Parkinson con diverse eziologie e probabilmente diverse evoluzioni, ognuna delle quali risponde a diversi fattori di rischio e/o di protezione (27).

Siamo ancora nell’ambito delle forti probabilità –commenta il neurologo- Ciò che emerge è una plausibilità biologica evidente dal punto di vista epidemiologico secondo cui alcuni fattori, come ad esempio i pesticidi, sono a rischio, mentre altri, come l’attività fisica o il caffè, sono protettivi, ma sembrano esserlo anche il tè, la vitamina E o i FANS. Va ancora capito come indirizzare l’azione di ognuno di questi fattori per una migliore riduzione del rischio: già altri Autori hanno visto, ad esempio, come non tutti i dosaggi di caffeina siano efficaci allo stesso modo. Non si deve quindi ricavare da questi studi l’impressione che il caffè sia una sorta di panacea neuro-protettiva. Si può dire che non solo può prevenire la malattia (come indicano nostri studi precedenti), ma anche ritardarne l’età di esordio e, probabilmente, indurre una più lenta evoluzione della sintomatologia motoria”.