Sistema glinfatico, la funzione principale del sonno è davvero quella di eliminare le tossine cerebrali?

La definizione attribuita al sistema glinfatico di the garbage truck of the brain, cioè “il camion della spazzatura del cervello” proviene dallo studio pubblicato su Science nel 2013 dai ricercatori della Rochester University di New York (1).

Da allora è considerato il principale sistema di drenaggio cerebrale. Strettamente correlato alle cellule gliali da cui prende il nome (2) è parente stretto del sistema linfatico, che si occupa del resto del corpo al di fuori della barriera ematoencefalica che avvolge il SNC, precedentemente ritenuto privo di un sistema di drenaggio per i cataboliti e le proteine di scarto (3).

Il glinfatico è subito apparso strettamente connesso alle fasi morfeiche perché maggiormente attivo durante il sonno, che affonderebbe le radici della sua inderogabilità proprio nella necessità di questa pulizia cerebrale quotidiana (4).

Studi successivi hanno indicato che l’attività del glinfatico appariva comunque importante anche nella veglia, ad esempio in patologie neurodegenerative come la malattia di Parkinson o quella di Alzheimer (5), dove ripulirebbe le proteine alterate alfa-sinucleina o beta-amiloide, rispettivamente biomarker delle due patologie, così come sarebbe attivo anche nei traumi cranici e nell’invecchiamento, drenando i cataboliti cellulari in eccesso (6).

Attraverso quali meccanismi ciò avvenga non è però ancora del tutto chiaro, anche se l’ipotesi principale prevede che l’eliminazione dei cataboliti si verifichi soprattutto durante la fase di sonno REM (7) sulla base di gradienti pressori idrostatici arteriosi.

Ipotesi emergenti

Secondo uno studio anglo-cinese su topo, appena pubblicato su Nature Neuroscience (8), differentemente da quanto indicato da studi precedenti (9), la clearance cerebrale sarebbe indipendente dal sonno, dalla veglia o dall’anestesia. E durante il sonno e l’anestesia sarebbe ridotta piuttosto che aumentata.

Era già stato dimostrato che gli anestetici a dosi sedative inducono stati simili al sonno profondo non-REM (10) e che aumentano la clearance dei cataboliti (11), ma non veniva chiarito se il sonno la migliorasse effettivamente (12) attraverso un aumento massivo del flusso (13).

Nel nuovo studio la clearance catabolica e il movimento dei fluidi sono stati misurati direttamente nel cervello del topo in diversi stati di vigilanza (sveglio, addormentato o sedato) usando come tracciante destrano marcato con isotiocianato di fluoresceina iniettato nel nucleo caudato del putamen per valutarne il movimento verso la corteccia frontale.

Notoriamente la mancanza di sonno adeguato a breve termine si associa nell’uomo a problemi che vanno dalla poca lucidità mentale all’incoordinazione visuo-motoria, ad ictus in soggetti affetti da emicrania con aura (14), a cefalea a grappolo (15) fino a gravi problemi di salute come nella rara insonnia fatale familiare (16).

Anche questo studio conferma l’importanza della mancata pulizia del cervello da sonno insufficiente, ma non spiega tutti questi effetti.

Valutando la velocità con cui il tracciante, equivalente nella real life a tossine e cataboliti, si spostava dai ventricoli cerebrali ad altre regioni del cervello, gli autori ne hanno misurato il flusso di diffusione: rispetto allo stato di veglia nel sonno ne verrebbe eliminato dal cervello il 30% in meno e in stato di anestesia la riduzione è ancora maggiore.

In attesa di chiarimenti

Sebbene la clearance possa variare a seconda della sede valutata, l’entità di tale variabilità è minima e del tutto indipendente dalla localizzazione cerebrale.

Ma se una piccola molecola come il tracciante può muoversi liberamente nello spazio extracellulare, molecole più grosse come i cataboliti possono comportarsi diversamente e non è detto che questo modello indichi davvero quanto avviene in vivo.

Non è poi ancora chiaro come esattamente gli anestetici e il sonno inibiscano la clearance cerebrale e va considerata la riduzione di deflusso cerebrale del liquido cerebrospinale. In ogni caso, qualunque sia il meccanismo alla base di tali flussi, per la prima volta in 10 anni sembra vacillare l’idea che la funzione principale del sonno sia quella di eliminare le tossine cerebrali.

Bibliografia

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3749839/

2. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.3003748?url_ver=Z39.88-2003

3. https://rupress.org/jem/article/212/7/991/41853/A-dural-lymphatic-vascular-system-that-drains

4. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1241224

5. http://www.nih.gov/researchmatters/december2010/12202010alzdisease.htm

6. https://karger.com/ger/article/65/2/106/148197/The-Glymphatic-System-and-Waste-Clearance-with

7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3880190/

8. https://www.nature.com/articles/s41593-024-01638-y

9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3880190/

10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17086196/

11. https://www.nature.com/articles/nm1438

12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4299126/

13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2659334/

14. https://www.jneurosci.org/content/37/11/2904.long

15. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/brb3.2631

16. https://www.neurology.org/doi/10.1212/wnl.42.3.669?url_ver=Z39.88-2003