Sclerosi multipla. Quali prospettive apre l’introduzione in terapia di un biosimilare ad alta efficacia

L’introduzione dei biosimilari nel trattamento della sclerosi multipla (SM) sarà un passo importante in termini di accesso ai farmaci di seconda linea e ad alta efficacia, nonché di sostenibilità per il sistema sanitario nazionale (SSN). La comunità medica è già pronta all’introduzione di questi farmaci, ma per ottimizzare questo passaggio occorrono iniziative di educazione e programmazione al fine di superare eventuali scetticismi sulla loro utilizzazione che ancora permangono. È con queste considerazioni che il Prof. Claudio Gasperini, direttore dell’UOC di Neurologia e Neurofisiopatologia del San Camillo Forlanini di Roma, ha aperto il simposio “Nuove opportunità di accesso ai trattamenti ad alta efficacia in Sclerosi Multipla”, tenutosi, a Napoli nel corso del recente Congresso della Società Italiana di Neurologia e realizzato grazie al contributo non condizionato di Sandoz.

A intervenire per primo nell’incontro è stato il Prof. Paolo Gallo, dell’Università di Padova, con una presentazione focalizzata sul “Ruolo del farmaco a brevetto scaduto nella Sclerosi Multipla relapsing-remitting”. Il Prof. Gallo ha esordito ricordando come quella attuale sia una fase di svolta per la terapia della SM, con alcuni farmaci in scadenza di brevetto e altri nuovi in arrivo. Occorre considerare che si tratta di una malattia costosissima: si parla di 6 miliardi all’anno di spesa per il SSN [1], in parte sicuramente dovuta ai farmaci [2]. In particolare, si nota come i costi cambino durante il corso della malattia. Si può anche immaginare che il costo dei farmaci continuerà ad aumentare in futuro, così come di fatto è avvenuto negli ultimi anni: sono aumentate le persone con SM ed è aumentato il numero di farmaci ad alto costo disponibili. La sfida è quindi di mantenere lo stato di salute della popolazione curando le malattie – un principio fondamentale per la pratica clinica – garantendo al contempo la sostenibilità del sistema, lasciando spazio all’innovazione.

Il processo di approvazione di un biosimilare

In questo contesto, i biosimilari possono avere un ruolo importante nel controllo della spesa farmaceutica. Si tratta, com’è noto, di farmaci biologici, che prevedono un investimento e una capacità di produzione estremamente elevati. Diversamente dai farmaci generici, che sono molecole di sintesi chimica [3], i biosimilari sono farmaci di origine biologica, generati da organismi viventi e quindi strutturalmente più complessi, e tra essi sono compresi anche gli anticorpi monoclonali [4]. Una caratteristica di tutti i farmaci biologici (biosimilari e originatori) è la variabilità intrinseca, in quanto, essendo questi prodotti da cellule viventi, essi presentano delle minime differenze anche tra lotti diversi dello stesso prodotto che non incidono però sull’efficacia e sicurezza.

Il biosimilare che è comparabile al farmaco biologico di riferimento, ne deve riprodurre tutte le caratteristiche in termini di qualità, efficacia, tollerabilità e sicurezza [5-7]. Secondo la definizione dell’EMA dev’essere “simile a un farmaco biologico che è già stato autorizzato all’uso”.

Il percorso di sviluppo e di approvazione del biosimilare è ben codificato da EMA ed è diverso da quello della molecola di riferimento, per la quale è prevista un’intensa attività di sperimentazione clinica. Diversamente, per un farmaco biosimilare è prevista un’estensiva fase pre-clinica di caratterizzazione molecolare, una fase clinica con studi di farmacocinetica e farmacodinamica e fase III head-to-head con la molecola di riferimento, che dimostri che i due farmaci agiscono esattamente allo stesso modo.

Viene riconosciuta da EMA dunque l’intercambiabilità tra farmaco biosimilare e originatore di riferimento: secondo questo principio, che non prevede la sostituibilità automatica, il clinico – e solo il clinico – può scegliere di adottare un farmaco biosimilare in sostituzione al biologico di riferimento o ad altro biosimilare.

Per arrivare più nello specifico al campo della SM, sono già a disposizione di clinici e pazienti farmaci generici, e altri ne arriveranno; ma la svolta è l’arrivo del primo biosimilare di natalizumab, in attesa di approvazione in Italia, che amplierà l’armamentario terapeutico ad alta efficacia a disposizione del clinico [9].

A questo proposito vale la pena fare due osservazioni. La prima è che occorrerà innanzitutto verificare che tutto questo si traduca effettivamente in una riduzione dei costi, come già avvenuto in altre aree terapeutiche, come per esempio per le malattie autoimmuni, con il potenziale reinvestimento delle risorse liberate a beneficio dell’innovazione e dell’ampliamento dell’accesso alle cure. La seconda considerazione è che l’arrivo di un biosimilare favorisce la competizione, stimolando l’industria del farmaco a ricercare sempre nuove molecole o formulazioni innovative. [10]. La speranza dei clinici è che tutto questo porti effettivamente verso un circolo virtuoso, come già successo con altre molecole.

Come sottolineato in una recente review, questo è un momento di dibattito e di discussione in cui è essenziale che i clinici, i farmacisti e le persone che vivono con SM si confrontino e vengano coinvolti in un’opera di formazione e informazione su questi farmaci, dei quali spesso si parla in modo molto approssimativo, confondendoli con i generici.

Profilo di efficacia e sicurezza del biosimilare di natalizumab

Nella sua presentazione “Aspetti necessari per l’inserimento nella pratica clinica di un candidato farmaco biosimilare”, il Prof. Massimo Filippi, direttore dell’Unità di Neurologia, del Servizio di Neurofisiologia e dell’Unità di Neuroriabilitazione dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, ha ribadito che lo sviluppo del biosimilare è un passaggio fondamentale per rendere possibile il trattamento ad alta efficacia fin dalle fasi precoci di malattia, che ormai tutti ritengono essenziale, con un potenziale risparmio sulla spesa per il SSN. Occorre anche ricordare che, nell’ambito della SM, non sta accadendo nulla di radicalmente nuovo, perché sono già disponibili il generico di glatiramer acetato e il biosimilare di rituximab.

Vale la pena soffermarsi nuovamente sull’iter di approvazione di un biosimilare, in cui la piramide che rappresenta le diverse fasi di sperimentazione è in qualche modo rovesciata: nell’iter previsto per il farmaco originatore, infatti, la fase analitica è meno sviluppata delle fasi precliniche e cliniche, mentre nei biosimilari tale fase è fondamentale per dimostrare la similarità tra due molecole; i passaggi successivi sono invece più rapidi perché le molecole sono già note, e in particolare scompare la fase 2. Va sottolineato inoltre che si parla di similarità tra le due molecole e non di una perfetta sovrapposizione, dato che anche all’interno della molecola di riferimento c’è una variabilità intrinseca ineliminabile.

Nello specifico natalizumab biosimilare, indicato anche dalla sigla PB006, è stato comparato con successo con natalizumab di riferimento, sia nella sua versione europea sia in quella statunitense. Dopo il superamento della fase preclinica, è stata la volta del programma clinico, che prevedeva tre trial di fase 1: uno di dose finding, uno di safety con la dose stabilita su soggetti sani, e infine uno studio randomizzato, in doppio cieco, in parallelo, per valutare le variabili di farmacocinetica e farmacodinamica nei pazienti trattati con il biosimilare o con il farmaco originario. Successivamente, è stato sviluppato lo studio di fase 3 denominato ANTELOPE [11], il cui disegno prevedeva il coinvolgimento di 264 pazienti con SM, randomizzati inizialmente in rapporto 1:1 a ricevere natalizumab biosimilare o di riferimento fino alla settimana 48; alla settimana 24 i pazienti del braccio di natalizumab di riferimento sono stati nuovamente randomizzati e 30 di loro sono passati al biosimilare per il resto dello studio. Gli endpoint primari erano i dati di risonanza magnetica, oltre al tasso di recidiva annualizzato e l’indice di disabilità. Lo scopo era dimostrare, al netto di tutte le considerazioni analitiche, che sul campo il farmaco biosimilare aveva la stessa efficacia, sicurezza, immunogenicità e tollerabilità del farmaco di riferimento.

Dall’analisi dei dati raccolti è emerso che l’attività di malattia valutata con la risonanza magnetica non mostrava alcuna differenza tra le due molecole, e che quindi l’endpoint primario è stato raggiunto. Se poi si osservano i dati relativi al numero di nuove lesioni attive, questo è rimasto simile nei tre gruppi di trattamento. Analogo discorso per gli endpoint secondari come l’attività di malattia misurata con il tasso di ricadute annualizzato.

Per quanto riguarda la safety, qualunque tipo di evento avverso è risultato paragonabile e con valori molto bassi nelle tre popolazioni in studio. In particolare, non ci sono stati eventi fatali né casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Si conferma così la sicurezza complessiva di natalizumab.

È stata valutata anche l’immunogenicità, misurata in termini di formazione di anticorpi anti-natalizumab (ADA): le percentuali anche in questo caso sono risultate simili nei tre gruppi di trattamento. In conclusione, lo studio ha dimostrato la biosimilarità di PB006 rispetto al farmaco di riferimento.

Guardando al futuro, l’altro aspetto rilevante è la stratificazione del rischio tramite valutazione del JC virus con un risk management plan, cosi come l’individuazione di eventuali ADA, entrambi supportati dall’azienda produttrice del biosimilare. Inoltre, sarà importante effettuare studi di real world evidence che confermino la biosimilarità anche nella pratica clinica.

È un dato oramai assodato che iniziare un trattamento precoce della SM con i farmaci di seconda linea comporta una maggiore spesa nel breve periodo, ma garantisce un vantaggio nel tempo: in quest’ottica, la disponibilità di natalizumab biosimilare non può che essere considerata una buona notizia per la sostenibilità finanziaria delle cure.

Bibliografia

1. AISM. Barometro della sclerosi multipla 2023

2. Rapporto dell’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Farmaci, AIFA, 2022

3. https://www.medicinesforeurope.com/wp-content/uploads/2016/03/EGA_BIOSIMILARS_handbook_en.pdf

4. Thomas Stangler | EAPB SIG Regulatory Aspects for Biopharmaceuticals | October 4th, 2010

5. Weise M, et al. Blood 2012;120:5111–17

6. FDA. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. 2015. Available at: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf

7. McCamish M, Woollett G, Clin Pharmcol Ther 2012; 91(3):405–17

8. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/808717/Decalogo-sui-farmaci-biosimilari.pdf

9. Greenberg B, Giovannoni G. Mult Scler Relat Disord. 2023 Sep;77:104841

10. Stangler T. Targeted development of biosimilar pharmaceutical products. https://www.yumpu.com/en/document/view/7737615/targeted-development-of-biosimilar-pharmaceutical-products

11. Hemmer B, Wiendl H, Roth K et al. JAMA Neurol 2023 Mar 1;80(3):298-307
    

    in collaborazione con Sandoz