Il sistema dell’orexina come fattore cruciale di regolazione del ritmo sonno-veglia
I recettori di questo importante peptide appaiono come bersagli ideali per il trattamento dell’insonnia cronica
Tradizionalmente considerata un sintomo, l’insonnia viene attualmente inquadrata dal punto di vista nosologico come un disturbo a sé stante [1]. Tale disturbo è caratterizzato da difficoltà nell’iniziare o mantenere il sonno ed è associato a compromissione del funzionamento diurno, con sintomi che variano dall’affaticamento alla mancanza di energia, dall’alterazione dello stato dell’umore alle difficoltà cognitive [2].
Fondamentale per la classificazione dell’insonnia è anche la sua durata: si distinguono infatti una forma cronica, quando il paziente sperimenta, per almeno tre mesi, disturbi che influiscono sul sonno notturno per almeno tre volte alla settimana, e una forma acuta, quando invece i sintomi durano da meno di tre mesi. [2]
Per quanto riguarda l’epidemiologia dell’insonnia, le statistiche mostrano una condizione piuttosto diffusa nei paesi industrializzati: la percentuale di prevalenza nel nostro Paese si attesta al 7% [3].
Lunga è peraltro la lista delle comorbilità dell’insonnia segnalate dagli innumerevoli studi sul tema, che riguardano i domini psichiatrico, fisico, neurologico e di uso o dipendenza da sostanze [3].
Nel 2010, l’American Heart Association ha definito i Life’s Simple 7, cioè i sette fattori determinanti per la salute cardiovascolare. Tale elenco comprendeva: qualità della dieta, attività fisica, esposizione al fumo di sigaretta, indice di massa corporea, glicemia a digiuno, colesterolo totale e valori di pressione sanguigna. Quest’anno, la stessa associazione ha deciso di proporre una revisione, denominata Life’s Essential 8, con l’inclusione della qualità del sonno. Questa importante integrazione è motivata dal fatto che la recente tendenza verso un peggioramento della qualità del sonno sembra essere responsabile almeno in parte dei cambiamenti nella prevalenza del rischio cardiometabolico [4].
Un fattore chiave per la comprensione dell’insonnia e dei disturbi a essa correlati è il sistema dell’orexina, un peptide prodotto da una piccola popolazione di cellule dell’ipotalamo, da cui originano proiezioni verso tutte le regioni cerebrali.
Nelle sue due forme, A e B, chiamate anche ipocretina 1 e 2, l’orexina riveste un ruolo fondamentale nella regolazione del ritmo sonno-veglia e di un’ampia varietà di altre funzioni corporee, come il comportamento alimentare, il bilancio energetico, le risposte allo stress, l’elaborazione della ricompensa, l’umore e la cognizione. La disfunzione del sistema dell’orexina può quindi essere alla base di diverse condizioni patologiche [7]. Gran parte di queste conoscenze derivano dalle indagini sul ruolo delle orexine nella narcolessia, un disturbo del sonno caratterizzato da sonnolenza cronica diurna, attacchi di sonno, anomalie del sonno con movimento rapido degli occhi (REM) e, in alcuni casi di narcolessia di tipo 1, da cataplessia. [7]
Più nello specifico, le orexine regolano il sonno e la veglia attraverso dense proiezioni dai neuroni orexinici nell’ipotalamo laterale che innervano e attivano i neuroni serotoninergici nel nucleo del rafe dorsale, i neuroni noradrenergici nel locus coeruleus e i neuroni istaminergici nel nucleo tuberomammillare [7]. Sulla base del quadro appena descritto, i recettori per l’orexina appaiono bersagli terapeutici ideali per un trattamento farmacologico in grado di favorire l’insorgenza e il mantenimento del sonno, senza gli effetti residui diurni associati tipicamente all’assunzione di agonisti del recettore del GABA che possono alterare il funzionamento diurno [1].
Bibliografia
Mignot E, Mayleben D, Fietze I et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2022; 21(2):125-139.
Bollu PC, Kaur H. Sleep Medicine: Insomnia and Sleep. Mo Med. 2019 Jan-Feb;116(1):68-75.
Riemann D, Baglioni C, Bassetti C et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. (2017) 26, 675–700.
Lloyd-Jones DM, Allen NB, Anderson CAM et al. Life's Essential 8: Updating and Enhancing the American Heart Association's Construct of Cardiovascular Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation 2022; 146(5):e18-e43.
de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity, Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95(1):322-7.
Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998 92: 573–585.
Toor B, Ray LB, Pozzobon A, Fogel SM. Sleep, Orexin and Cognition. Front Neurol Neurosci. 2021;45:38-51.
In collaborazione con Idorsia
