Il sistema del complemento e il suo ruolo nella patogenesi delle malattie neurologiche autoimmuni
Numerosi studi hanno portato all’evidenza un significativo coinvolgimento nella patogenesi delle malattie neurologiche a carattere autoimmune del sistema del complemento. Tale coinvolgimento si può comprendere considerando le attuali conoscenze su questa componente sofisticata ed evolutivamente antica del sistema immunitario innato.
Il sistema del complemento è un complesso di decine di proteine che ha il compito di rilevare e distruggere gli agenti patogeni, così come di eliminare composti tossici, grazie a un meccanismo di azione in cui si distinguono tre fasi: attivazione, amplificazione e funzioni effettrici (via terminale).1
L’attivazione avviene tramite la via classica per effetto di anticorpi (immunoglobuline G ed M), tramite la via lectinica per effetto dei residui di mannosio presenti sulla superficie dei batteri o tramite la via alternativa. In sequenza, viene poi innescato il meccanismo di amplificazione per via enzimatica, con produzione di proteine che opsonizzano i patogeni che dovranno essere distrutti per fagocitosi, aprendo la strada alle funzioni effettrici della fase terminale. Quest’ultima consiste sostanzialmente nella formazione di un poro microscopico, il complesso di attacco alla membrana (Membrane Attack Complex), nella membrana della cellula batterica, che determina uno shock osmotico della cellula stessa e la sua morte.1
Il coinvolgimento sequenziale del sistema del complemento richiede numerosi meccanismi di regolazione, in modo da offrire una risposta proporzionata ai diversi agenti patogeni. Esiste quindi un delicato equilibrio tra la funzione protettiva e l’iperattività, che può portare allo sviluppo di un’ampia varietà di patologie infiammatorie e degenerative, quando viene a mancare.1
Esistono infatti evidenze significative del coinvolgimento del sistema del complemento nella patogenesi di una varietà di malattie a carattere autoimmunitario che colpiscono il sistema nervoso, tra cui i disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), la miastenia grave, la sclerosi multipla e la sindrome di Guillain-Barré.1
Di particolare rilevanza è il coinvolgimento del sistema del complemento nella miastenia grave e nei NMOSD. La miastenia grave si caratterizza per un’alterazione della trasmissione sinaptica in corrispondenza delle giunzioni neuromuscolari, a causa di meccanismi riconducibili ad anticorpi che riconoscono come non-self i recettori nicotinici dell’acetilcolina (AChR), espressi a livello della fibra muscolare.1
Ad oggi si conoscono 3 meccanismi che determinano l’alterazione della trasmissione sinaptica, di cui il principale è l’attivazione del complemento, con conseguente formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) e distruzione localizzata della membrana postsinaptica1. Questo porta ad un’alterata morfologia della membrana postsinaptica della giunzione neuromuscolare (NMJ) e alla progressiva perdita della funzione muscolare. 2
Nel caso della fisiopatologia dei NMOSD, è cruciale la citotossicità dipendente dal complemento, mediata dagli anticorpi IgG anti-acquaporina 4 (AQP4-IgG), che entrano nel sistema nervoso centrale per transcitosi endoteliale o grazie a un aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica. Il complesso anticorpo-AQP4 attiva il complemento, che da un lato intensifica lo stato infiammatorio e dall’altro porta alla formazione del MAC nelle membrane degli astrociti, che muoiono. La reazione infiammatoria aumenta la permeabilità della barriera emato-encefalica, richiamando i leucociti, la cui degranulazione attrae i macrofagi, a loro volta coinvolti nella demielinizzazione dei neuroni con conseguente morte degli stessi e degli oligodendrociti.3
Con il contributo non condizionante di 
Bibliografia
Chamberlain J et al. Role of complement and potential of complement inhibitors in myasthenia gravis and neuromyelitis optica spectrum disorders: a brief review. J Neurol. 2019 Sep 3. doi: 10.1007/s00415-019-09498-4. Online ahead of print
Conti-Fine B et al. Miasthenia gravis: past, present and future. J Clin Invest 2006; 116(11): 2843-2854.
Dutra BG et al. Neuromielytis Optica Spectrum Disorders: spectrum of MR imaging findings and their differential diagnosis. Radiographics 2018; 38(1): 169-193.
