La stimolazione vagale, una tecnica in continua evoluzione

di Cesare Peccarisi

Grazie allo sviluppo di device sempre più innovativi, la ricerca sulle potenzialità e i campi di applicazione della stimolazione vagale è in continua espansione

È partito dalla Cina e forse anche dalla Germania e ora si sta sviluppando in Spagna, ma non si tratta di un nuovo ceppo di coronavirus come si potrebbe pensare in questo periodo di COVID 19, bensì di un device che sfrutta gli stessi principi della stimolazione vagale usata da anni come terapia adiuvante soprattutto nell’epilessia farmacoresistente (30-40% dei casi: 90mila pazienti circa solo in Italia) dove l’alternativa è costituita da trattamenti invasivi come la chirurgia disconnettiva (emisferotomie e callosotomie) o dalla DBS, la stimolazione cerebrale profonda, anch’essa gravata da una certa invasività richiedendo un intervento neurochirurgico per il posizionamento ipotalamico dell’impianto stimolatore.

Vagal nerve stimulation (VNS). Nelle epilessie gravi e difficilmente risolvibili per via medica o chirurgica tradizionale occorre peraltro offrire ai pazienti opportunità terapeutiche diversificate e la VNS vanta un lungo follow-up di buona tollerabilità sia in età adulta che pediatrica su un ampio numero di pazienti. Già ab origine dotata di minor invasività grazie al posizionamento dell’impianto limitato a sedi extracraniche (tratto cervicale del nervo vago), dopo le approvazioni CE Mark e FDA per il trattamento dell’epilessia (1997) e della depressione (2004) farmacoresistenti (1), la VNS ha dimostrato buona efficacia nel ridurre frequenza e gravità di varie forme epilettiche infantili e in particolare nella sindrome di Lennox-Gastaut (2).

Transcutaneous vagal stimulation (tVNS). Alla fine dell’estate 2011 la ricerca di una sempre minor invasività ha spinto Jens Ellrich dell’Università tedesca di Aalborg a pubblicare su European Neurological Review uno studio su animale (topo PTZ, trattato con pentilentetrazolo intraperitoneale) e su uomo (7 pazienti farmacoresistenti) in cui ha usato il device tVNS, che, ricevuto come la VNS originale il CE approval ha riportato un’efficacia anticomiziale equivalente a quest’ultima evitandone però le complicanze e cioè, al di là delle ferite chirurgiche del posizionamento cervicale, anche transitorie paralisi vocali, secchezza delle fauci, tosse,  dispena o malfunzionamenti post-traumatici degli elettrodi stimolatori, evenienza facilmente possibile in un’area esposta come il collo.  I vantaggi della tVNS sono costituiti da un accesso selettivo al nucleo del tratto solitario mesencefalico con stimolazione delle fibre vagali afferenti più mielinizzate, ma il vago non viene raggiunto a livello cervicale, bensì dall’orecchio interno attraverso la sua branca auricolare o nervo di Arnold (3) per la cui stimolazione i ricercatori avevano sviluppato un innovativo sistema a guida bluetooth (vedi figura 1). L’autore conclude il suo studio auspicando un impiego della tVNS non solo nell’epilessia resistente e nella depressione, ma anche nel dolore cronico.

Figura 1

Noninvasive vagal nerve stimulation (nVNS). L’impiego della stimolazione vagale nel dolore è arrivato nelle cefalee e tale indicazione, dopo varie esperienze positive con VNS classica, ha portato in un secondo tempo a liberare la metodica pressoché totalmente dall’invasività: all’American Academy of Neurology di San Diego del 2013 Peter Goasby ha presentato infatti la versione portatile denominata nVNS (gammacore) per l’auto-trattamento sintomatico e/o profilattico di emicrania e cefalea a grappolo (4). Posizionato all’esterno del collo, il device emette microstimoli elettrici della durata di circa 90 secondi che risalgono attraverso il nervo vago a varie aree cerebrali riducendone l’ipereccitabilità. Il trattamento risulta in genere ben tollerato, ma errori di posizionamento dello strumento da parte del paziente possono indurre contrazioni involontarie della muscolatura facciale inferiore.

Electrical auricula-vagus-stimulation (eaVNS). Nel 2013, poco prima del gammacore i ricercatori della Capital Medical University e della China Academy of Chinese Medical Sciences di Pechino presentano una versione con indicazione per l’epilessia che pone dubbi sulla reale paternità della tVNS presentata da Jens Ellrich sull’European Neurological Review nel 2011. Lo stesso Ellrich nel suo studio fa riferimento a due autori di tale ateneo cinese, Wei He e Bing Zhu che due anni prima di lui avevano già pubblicato uno studio su un device che ancora non era definito tVNS (5).  È verosimile supporre che quella linea di ricerca iniziata ben prima dello studio tedesco abbia poi portato quegli stessi autori, Wei He e Bing Zhu, a pubblicare nel 2013 un più ampio studio in cui denominano la tVNS con la sigla EAVS, acronimo di electrical auricula-vagus-stimulation (6). Inserendosi in una tradizione d’impiego della VNS nell’epilessia farmacoresistente che all’Università di Pechino proseguiva da tempo (7) i due ricercatori cinesi indicavano come con il device da loro definito eaVNS fosse possibile bypassare le procedure chirurgiche d’impianto invasive della VNS originale ottenendo i medesimi risultati utilizzando sempre la via vagale, ma evitando l’accesso chirurgico cervicale grazie a una “scorciatoia” naturale raggiungibile dall’orecchio interno che i due avevano a lungo studiato con l’agopuntura auricolare: il nervo di Arnold (8).

Auricular trascutaneous VNS (atVNS). La storia di questa neuromodulazione non è comunque ancora terminata e promette di aprire nuovi orizzonti di applicazione: alcuni ricercatori dell’Università di Barcellona hanno infatti di recente pubblicato su Brain Stimulation uno studio condotto su animale (9) che evidenzia come quella che gli autori definiscono atVNS, equivalente alla tVNS (tedesca) o all’eaVNS (cinese) possa migliorare la ritenzione mnesica in caso di disabilità cognitiva. Rifacendosi a precedenti esperienze simili condotte con VNS tradizionale sia nell’animale (10) che nell’uomo (11) i ricercatori spagnoli hanno verificato che in topi Fmr1KO, cioè knockout per il gene Fmr1 che rappresentano un modello per la sindrome dell’X fragile nell’uomo, l’elettrostimolazione auricolare dell’orecchio sinistro (onde evitare possibili problemi ritmologici derivanti dalla stimolazione del vago controlaterale che innerva il cuore, vedi figura 2) induce un significativo miglioramento delle performance nella memoria di riconoscimento valutata con controllo placebo tramite stimolazione sham. Nascerà ora un nuovo filone di ricerca per questa neurostimolazione dalle sempre nuove applicazioni e sfaccettature?

figura 1. Vie troncoencefaliche della neurostimolazione vagale transcutanea.

Rami sensitivi della branca auricolare del vago (ABVN) (in rosso) che innervano la cute della conca (in giallo). Il padiglione auricolare è innervato esclusivamente dall’ABVN. Le fibre sensitive del vago provenienti da altri organi proiettano sul nucleo del tratto solitario (NTS). Le cellule dell’NTS (in blu scuro) proiettano ai neuroni efferenti viscerali localizzati nel nucleo dorsale del vago (DN) e nel nucleo ambiguo (NA). Le fibre viscerali efferenti (in verde) si portano ad es. al cuore e al polmone. Per maggiore chiarezza le vie vagali afferenti e quelle efferenti sono state disegnate separatamente sui lati destro e sinistro della figura, rispettivamente. 

BIBLIOGRAFIA

1. Bussone G, Peccarisi C, Proietti Cecchini A, Franzini A: Vagus nerve stimulation in Neurology and Psychiatry, Quaderni Italiani di Psichiatria 2010;29(4):146—157, doi:10.1016/j.quip.2010.10.006
2. Alexopoulos A, Kotagal P, Loddenkemper T, Hammel J, Bingaman WE: Long-term results with vagus nerve stimulation in children with pharmacoresistant epilepsy. Seizure 2006; 15: 491-503
3.  Jens Ellrich: Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation, European Neurological Review, 2011;6(4):254–6, DOI:10.17925/ENR.2011.06.04.254
4. PJ Goadsby, BM Grosberg, A Mauskop, R Cady and KA Simmons: Effect of noninvasive vagus nerve stimulation on acute migraine: An open-label pilot study, Cephalalgia, 8 January 2014, 0(0) 1–8, DOI: 10.1177/0333102414524494
5. He W, Zhu B, Rong P, A new concept of transcutaneous vagus nerve stimulation for epileptic seizure, Abstr Soc Neurosci, 2009;539:4
6.  An-chao Yang, Jian-guo Zhang, Pei-jing Rong, Huan-guang Liu, Ning Chen, Bing Zhu: A new choice for the treatment of epilepsy: Electrical auricula-vagus-stimulation
7. BAO Min, ZHOU Jian and LUAN Guo-ming: Treatment of drug-resistant epilepsy with vagus nerve stimulation — review of 45 cases, Chinese Medical Journal 2011;124(24):4184-4188
8. Wei He, Xiaoyu Wang, Hong Shi, Hongyan Shang, Liang Li, Xianghong Jing, and Bing Zhu: Auricular Acupuncture and Vagal Regulation, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Volume 2012, Article ID 786839, doi:10.1155/2012/786839
9. Anna Vazquez-Oliver, Cecilia Brambilla-Pisoni, Mikel Domingo-Gainza, Rafael Maldonado, Antoni Ivorra, Andres Ozaita: Auricular transcutaneous vagus nerve stimulation improves memory persistence in naïve mice and in an intellectual disability mouse model, Brain Stimulation 13 (2020) 494e498, https://doi.org/10.1016/j.brs.2019.12.024
10. Clark KB, Smith DC, Hassert DL, Browning RA, Naritoku DK, Jensen RA. Post- training electrical stimulation of vagal afferents with concomitant vagal efferent inactivation enhances memory storage processes in the rat. Neurobiol Learn Mem 1998;70(3):36473. https://doi.org/10.1006/nlme.1998.3863
11. Clark KB, Naritoku DK, Smith DC, Browning RA, Jensen RA. Enhanced recognition memory following vagus nerve stimulation in human subjects. Nat Neurosci 1999;2(1):94e8. https://doi.org/10.1038/4600