Barriera ematoencefalica e demenza, nuove ipotesi eziopatogenetiche

a cura di Cesare Peccarisi

Un ampio studio multicentrico condotto da ricercatori prevalentemente americani con la partecipazione di centri di Canada, Germania e Israele appena pubblicato su bioRxiv (1)  aggiunge un’ipotesi eziopatogenetica alla malattia di Alzheimer: una disfunzione della barriera ematoencefalica con stravaso intracerebrale di albumina serica e conseguente iperattivazione di TGF-β (vedi box in fondo), secondo modalità simili a quelle dei traumi cranici dove si attiva una cascata di segnali abnormi che porta a disfunzione neuronale (2).

L’alterazione funzionale, valutata in questo studio tramite ECoG telemetrico, giustificherebbe il declino cognitivo che si riscontra nell’aging pur in assenza di una neurodegenerazione dimostrabile e quantificabile.

I ricercatori hanno valutato la catena di eventi biologici associati all’invecchiamento in topi normali osservando come la disfunzione della barriera ematoencefalica inizi a manifestarsi già in media età, connotandola fra i marker più precoci dell’aging.

Peraltro tali alterazioni si associano a ipereccitabilità dei neuroni ippocampici, ritenuta uno dei segni più precoci dello shift di progressione del MCI.

La funzione ippocampica è stata valutata con il test T-Maze anche in un gruppo-controllo di topi knockdown per i recettori TGF-β astrocitari: i loro comportamenti di orientamento sono risultati significativamente superiori indicando una conservazione della working memory spaziale, notoriamente compromessa in topi di tale età.

Nel modello murino l’azione farmacologica della molecola sperimentale IPW (un inibitore della TGFβR1 chinasi) inverte la sintomatologia dementigena: agendo sulla disfunzione neurovascolare verrebbe quindi bloccato uno dei primi step della patologia e il recupero riscontrato indica che il cervello senile conserva la capacità di riattivarsi.

Ma come considerare i risultati di uno studio transgenico nell’uomo? Tramite risonanza con contrasto dinamico (DCE MRI) sono stati valutati anche 113 soggetti sani con età compresa fra 21 e 83 anni per verificare longitudinalmente il livello di permeabilità cerebrale, onde stabilire la prevalenza della disfunzione della barriera ematoencefalica a cui sono stati assegnati valori di cut off superiori al 5% del volume cerebrale.

Sulla base di tale parametro all’età di 60 anni la metà circa dei soggetti esaminati è risultata affetta dalla disfunzione.

Anche un altro studio pubblicato quasi contemporaneamente su Nature Medicine dai ricercatori di 12 Università americane indica che un precoce decadimento cognitivo è correlato ad alterazioni della permeabilità capillare a livello ippocampico a prescindere dalla presenza di biomarker per l’amiloide o la tau, confermando come l’alterazione della barriera ematoencefalica possa costituire un marker indipendente precoce per lo sviluppo di disfunzione cognitiva nell’uomo (3).

Tale risultato conferma quello di un altro studio multicentrico ancora più ampio (33 centri) condotto da ricercatori prevalentemente anglo-americani con la compartecipazione di centri di Canada, Cina, Germania, Olanda e Singapore, pubblicato l’anno scorso sul Journal of Alzheimer & Dementia (4), che aveva sottolineato come nei meccanismi patogenetici di base della malattia di Alzheimer vada inclusa anche la disfunzione vascolare che si associa ai processi di  accumulo di amiloide e tau e ai fenomeni di lesione neuronale.

Un altro studio pubblicato su Science Advances (5) focalizzato sulla valutazione delle tauopatie da encefalopatie traumatiche croniche (CTE) a livello mesencefalico ha evidenziato come la Risonanza magnetica strutturale usata per l’indagine degli effetti concussivi possa evidenziare anche variazioni della sostanza bianca che correlano con i livelli di tau serica.

Tale valutazione, indice sia della concussione, sia delle lesioni silenti della sostanza bianca mesencefalica, diventa quindi un marker dell’integrità della barriera ematoencefalica.

È ormai da tempo dimostrato che la malattia dei piccoli vasi cerebrali è responsabile di oltre il 50% delle demenze, AD compresa, ma in quello studio sono stati differenziati tramite imaging i fattori vascolari semplicemente associati da quelli che contribuiscono alla malattia, evidenziando il ruolo dell’integrità della barriera ematoencefalica e del flusso cerebrale, due biomarker vascolari da includere fra criteri di valutazione con gli altri focalizzati sui processi di proteinopatia messi a punto nel 2011 dall’AD Research Framework e rivisti nel 2018 dalla NIA-AA, la National Institute on Aging-Alzheimer’s Association USA (6).

L’anno prima, tramite PET dinamica i ricercatori di uno studio policentrico americano-giapponese-danese avevano indicato sul Journal of Nuclear Medicine come un altro marker da considerare nella valutazione dell’AD sia la clearance del liquido cerebrospinale che appare ridotta e inversamente proporzionale all’accumulo di amiloide (7).

In tema di danni della barriera ematoemcefalica appare degno di nota il fatto che proprio una delle autrici di quest’ultimo studio, Maiken Nedergaard della University of Rochester Medical Center, aveva descritto su Science (8) il sistema glinfatico, parente stretto del sistema linfatico che si occupa di tutto il resto del corpo al di fuori del sistema nervoso centrale prima d’allora ritenuto privo di un sistema di drenaggio per i cataboliti e le proteine di scarto (9).

Strettamente correlato alle cellule gliali da cui prende il nome (10), il glinfatico agisce al di qua della barriera dove è maggiormente attivato durante il sonno che verosimilmente deve la sua  inderogabilità proprio al bisogno di questa attività di pulizia cerebrale quotidiana (11).

Anche in stato di veglia l’azione del glinfatico appare comunque importante in patologie neurodegenerative come la malattia di Parkinson o quella di Alzheimer (12) dove ripulirebbe rispettivamente l’alfa-sinucleina o l’amiloide, così come nei traumi cerebrali e nell’invecchiamento dove si occuperebbe dei cataboliti cellulari con una funzione di drenaggio (13).

La famiglia TGF

Il TGF beta o Transforming Growth Factor β appartiene alla famiglia delle proteine di crescita trasformante che controllano la proliferazione, la differenziazione, l’omeostasi e altre importanti funzioni cellulari.

Questi polipeptidi, inizialmente studiati in ambito oncologico con l’individuazione dell’SGF, acronimo di sarcoma growth factor (14), sono stati successivamente purificati nella placenta e nelle piastrine e se n’è compresa l’implicazione nei processi di riparazione tessutale.

In particolare il TGF-ß, detto anche Tumor Growth Factor-β o fattore di crescita tumorale, ha in realtà una funzione di interruttore cellulare: se nella cellula qualche processo è spento lo riattiva e se, viceversa, è attivo, lo spegne (15):  una funzione modulante di fondamentale importanza in ambito immunitario.

Bibliografia

1. Senatorov VV et al. Blood‐brain barrier dysfunction in aging induces hyper‐activation of TGF‐beta signaling and chronic yet reversible neural dysfunction.
2. Tagge CA et al. Concusion, microvascular iniury, and early tasuipathy in young athletes after impact head injury and an impacy concussion mouse model, Brain 141, 422-458, 2018.
3. Nation DA et al. Blood–brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction. Nat Med 25, 270–276 (2019).
4. Sweeney MD et al. Vascular dysfunction-The disregarded partner of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2019 Jan;15(1):158-167.
5. Adnan A. Hirad et al. A common neural signature of brain injury in concussion and subconcussion, Science Advances 07 Aug 2019: Vol. 5, no. 8, eaau3460
6. Jack CR et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr; 14(4): 535–562.
7. de Leon MJ et al. Cerebrospinal Fluid Clearance in Alzheimer Disease Measured with Dynamic PET, J Nucl Med September 1, 2017 vol. 58 no. 9 1471-1476.
8. Nedergaard M. Neuroscience. Garbage truck of the brain. Science 2013; 340: 1529–1530.
9. Aspelund A et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med 2015; 212: 991–999.
10. Jeff Iliff et al. Nature doi:10.1038/nature.2012.11216
11. Xie L et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013 Oct 18; 342(6156): 373-7. doi: 10.1126/science.1241224
12. Alzheimer’s Disease May Stem from Protein Clearance Problem: 
http://www.nih.gov/researchmatters/december2010/12202010alzdisease.htm.
13. Benveniste H et al. The Glymphatic System and Waste Clearance with Brain Aging: A Review, Gerontology 2019; 65: 106–119 , https://doi.org/10.1159/000490349.
14. De Larco J, Todaro G. PNAS 1978; 75: 4001.
15. Sporn M, Roberts A. Cell Regul 1990; 1:875.